新型乙酰膽堿酯酶抑制劑的設計，合成和活性研究.pdf

1、乙酰膽堿酯酶(AChE)是與突觸體相關聯(lián)的一種蛋白酶,可促進神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿在膽堿能突觸間隙的水解。乙酰膽堿酯酶抑制劑在體內(nèi)抑制乙酰膽堿酯酶,使乙酰膽堿水解減慢,突觸間隙乙酰膽堿含量增多。乙酰膽堿酯酶抑制劑,農(nóng)業(yè)上用于殺蟲劑,臨床上用于治療老年癡呆。
　　 我們發(fā)現(xiàn)硝基胍(包括其電子等排體氰基胍,硝基乙脒等)以及2-硝基亞胺咪唑啉(及其等排體)包含在一系列具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物的結構中,經(jīng)過對比已知乙酰膽堿酯酶抑制劑的

2、作用模式以及含2-硝基亞胺咪唑啉結構的新煙堿殺蟲劑的作用模式,本文首次明確提出硝基胍(包括其電子等排體氰基胍,硝基乙脒等)以及2-硝基亞胺咪唑啉(及其等排體)可以作為新型乙酰膽堿酯酶抑制劑設計的重要藥效團這一概念,并且將其引入他克林,石杉堿甲等結構中,對其進行了初步的構效關系研究。
　　 本課題以已報道的一個具有強乙酰膽堿酯酶抑制活性的三環(huán)氰基胍結構作為先導,對其進行開環(huán)處理,制備得到7個開環(huán)衍生物；用2-硝基乙脒和氰基胍分別替

3、代石杉堿甲的簡化單體-5-氨基-5,6,7,8-四氫-2(1H)喹啉酮和他克林的氨基,希望保留陽離子特性的同時增多在乙酰膽堿酯酶內(nèi)部的作用位點。制備了17個化合物。根據(jù)雙中心理論,通過選擇兩個分別與酶催化活性中心和外周陰離子位點相結合的配基部分進行連接,制備了2個化合物。完成了目標化合物的結構確證,采用離體乙酰膽堿酯酶活性測試完成了對目標化合物的活性測定。其中5個化合物表現(xiàn)出一定的抗膽堿酯酶活性,1個化合物活性達到了微摩爾級別,這些結果