新型多靶點乙酰膽堿酯酶抑制劑的設計與合成.pdf

1、阿爾茨海默癥（AD）是一類比較特殊的以進行性記憶和認知功能障礙為主要特征的神經系統(tǒng)退行性疾病，嚴重威脅著人們的健康。從目前臨床用藥物來看，最重要的抗阿爾茨海默癥的藥物依然是膽堿酯酶抑制劑，經FDA批準的5種治療阿爾茨海默癥的藥物中就有4種為膽堿酯酶抑制劑。但是AD發(fā)病具有多機理、多因素等特點，致使臨床藥物的療效受到限制。而針對多因素疾病，多靶點治療是一個有效的策略。因此，多靶點候選藥物的開發(fā)成為抗AD研究的熱點，已經有大量多靶點抗AD候

2、選藥物研究的相關文獻被報道，但以膽堿酯酶和金屬離子為靶點的文獻還相對較少。本論文以他克林分子的膽堿酯酶抑制活性為基礎，引入8-羥（胺）基喹啉分子作為金屬螯合基團，設計合成了一系列類他克林-8-羥（胺）基喹啉衍生物作為多靶點抗AD候選藥物，體外活性測試表明，目標化合物具有膽堿酯酶、Aβ自身誘導的聚合抑制活性，并且具有一定的金屬離子螯合能力。
　　本論文采用的方法是常規(guī)的化學合成、波譜解析、體外膽堿酯酶抑制劑活性篩選等，選擇以膽堿酯酶

3、抑制劑他克林為基礎，設計并合成出了一類基于他克林的多靶點膽堿酯酶抑制劑，為哌嗪連接的他克林-8-羥（胺）基喹啉化合物，共計19個終產物，均為新化合物。
　　從活性測試結果來看，所合成的化合物在具有優(yōu)于他克林的膽堿酯酶抑制活性的同時，對β-樣淀粉蛋白(Aβ)自身誘導的聚合也具有良好的抑制作用，優(yōu)于陽性對照物姜黃素。他克林-8-羥（胺）基喹啉雜化體最優(yōu)化合物的乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶抑制活性的IC50分別達到0.052μM和0.01