強效乙酰膽堿酯酶抑制劑土震素Territrem B類似物的合成與生物活性研究.pdf

1、早老性癡呆即阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,簡稱AD)是與記憶減退和認知功能障礙相關的老年性疾病.根據乙酰膽堿(ACh)缺損理論發(fā)展起來的乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑是治療AD的有效藥物.根據乙酰膽堿缺損理論,腦部乙酰膽堿的缺乏是引起AD的主要原因之一,因此抑制乙酰膽堿酯酶,減少乙酰膽堿被水解,提高腦部乙酰膽堿的相對濃度,成為治療AD的重要途徑.土震素B(Territrem B)是由中國臺灣科學家從土麴菌(Asp

2、ergillus terreus)之稻米培養(yǎng)液中首次發(fā)現(xiàn)的昆源萜類化合物.其具強效抑制AChE活性,IC<,50>為7.8nM.此外,土震素B的作用機制與現(xiàn)有的乙酰膽堿酯酶抑制劑如他克林、多奈哌齊、艾斯能等不同,因此該類化合物是發(fā)展新的乙酰膽堿酯酶抑制劑理想的先導化合物.由于土震素B發(fā)酵效價極低,造成其來源稀少,因此我們以鼠李科植物酸棗的葉為資源,以其中富含的酸棗葉皂甙制備而得的酸棗仁甙元為原料,進行了土震素B結構類似物的半合成研究工作

3、.根據計算機分子模型分析和"堵塞理論",我們設計合成了五個系列共150余個化合物,其中結構未見報道的新化合物及中間體138個.全文共分七章.第一章為文獻綜述部分,討論近年來老年癡呆癥防治概況及土震素Territrem B的研究近況;第二章則講述該論文的立題依據、化合物設計思路及原料酸棗仁皂甙元Jujubogenin的制備;第三章至第七章分述五個系列化合物2.2~2.10(Figure 2.2)及其中間體的制備,并進行了相關藥理活性研究.

4、對新合成的目標化合物和中間體,該研究論文均在抑制乙酰膽堿酯酶、抑制caspase-3、KB細胞抑制和大鼠海馬神經元抗缺糖缺氧等生物活性方面進行了評價.結果發(fā)現(xiàn)化合物2.6.2,3.5.1和3.7.4具弱AChE抑制活性;所合成之化合物對caspase-3均無明顯抑制作用;化合物3.5.5,3.7.1,2.4.2,和2.5.1抑制KB(口腔表皮樣癌)細胞的IC<,50>值分別為2.0,3.5,6.5和14μM;化合物3.6.2和2.2.6