可用作藥物緩釋材料的PMLA和PEMLA的合成及性能研究.pdf

1、聚乳酸是一種公認(rèn)的具有良好生物相容性的生物醫(yī)藥材料，但是它的親水性差和降解難于控制，使其應(yīng)用受到一定的限制。為了克服聚乳酸親水性差，降解可控性差的缺陷，本研究以D,L-丙交酯、乙二醇、馬來(lái)酸酐為原料，通過(guò)一系列化學(xué)改性制備了親水性強(qiáng)、分子鏈柔性強(qiáng)、降解可控的共聚物PMLA和PEMLA。采用多角度激光光散射儀、傅立葉變換紅外光譜儀、核磁共振波譜儀、差示掃描量熱計(jì)和常規(guī)化學(xué)分析方法等手段對(duì)PMLA和PEMLA進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征和性能測(cè)試，并詳細(xì)考

2、察了其親/疏水性、體外生物可降解性。為了進(jìn)一步改進(jìn)聚合物的性質(zhì)，還制備了交聯(lián)物L(fēng)PEMLA和LPEMA-LA，并對(duì)LPEMLA和LPEMA-LA的合成進(jìn)行了可行性研究和制備條件的初步篩選。主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)論如下： 1、以D,L-丙交酯、馬來(lái)酸酐為原料，采用Sn(Oct)<,2>和對(duì)甲苯磺酸兩種引發(fā)劑共同引發(fā)聚合反應(yīng)，制備出在主鏈上有高雙鍵含量的共聚物PMLA，采用正交實(shí)驗(yàn)方法設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，重點(diǎn)考察了Sn(Oct)<,2>、對(duì)甲苯磺酸

3、的用量及時(shí)間對(duì)PMLA雙鍵含量的影響，對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。 ①FTIR、<'13>C NMR、<'1>H NMR和化學(xué)滴定的分析結(jié)果表明，馬來(lái)酸酐和丙交酯成功進(jìn)行了開(kāi)環(huán)共聚；DSC分析顯示PMLA的玻璃化轉(zhuǎn)變峰值溫度(Tg)為50.9℃，相對(duì)于PDLLA而言，Tg有所降低。 ②通過(guò)<'1>H NMR和化學(xué)滴定的結(jié)果可知，在馬來(lái)酸酐和丙交酯質(zhì)量比為1：10的PMLA中雙鍵含量為3.5％。 ③由正交實(shí)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果可

4、知，制備PMLA的優(yōu)化條件是：對(duì)甲苯磺酸的質(zhì)量含量為丙交酯的5％，Sn(Oct)<,2>的摩爾含量為丙交酯的1/7000，反應(yīng)時(shí)間為60h。 2、馬來(lái)酸酐與乙二醇預(yù)聚體(PEMA)的制備：為了進(jìn)一步提高聚合物的親水性，提高馬來(lái)酸酐的轉(zhuǎn)化率，引入了活性小分子二醇。以對(duì)甲苯磺酸為催化劑，采用溶液聚合法合成：PEMA。重點(diǎn)考察了反應(yīng)單體的比例、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間對(duì)PEMA聚合反應(yīng)的影響，并對(duì)產(chǎn)物PEMA的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了紅外、核磁共振表征。

5、 ①FTIR、<'1>H NMR的分析結(jié)果表明，采用溶液聚合成功合成了PEMA。 ②當(dāng)馬來(lái)酸酐和乙二醇物質(zhì)量比為1：2時(shí)，馬來(lái)酸酐的利用率最高；采用真空條件聚合，馬來(lái)酸酐利用率達(dá)到86％；反應(yīng)適于在120℃下進(jìn)行。 3、以辛酸亞錫為引發(fā)劑，利用PEMA和丙交酯的熔融共聚反應(yīng)，制備高分子三元共聚物PEMLA。主要考察了PEMA的組成、加量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、催化劑用量對(duì)PEMLA聚合反應(yīng)的影響，以重均分子量(Mw

6、)、分子量分布(PD)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)產(chǎn)物PEMLA的合成條件進(jìn)行考察。 ①FTIR、<'1>HNMR的分析結(jié)果表明，辛酸亞錫催化PEMA和丙交酯共聚合成功制備出PEMLA：DSC分析顯示PEMLA的Tg為41.3℃，表明分子鏈的柔性進(jìn)一步增強(qiáng)。 ②本研究得到PEMLA制備的優(yōu)化條件是：PEMA與丙交酯的質(zhì)量比為1：5、反應(yīng)溫度145～150℃、聚合時(shí)間小于24 h、L/I選擇3000以內(nèi)。 4、考察了PEMLA的

7、物理性能，包括材料的親/疏水性能和降解性能。其中，親/疏水性的評(píng)價(jià)指標(biāo)是靜態(tài)水接觸角(滴液法接觸角)和吸水率，降解性能的評(píng)價(jià)采用體外實(shí)時(shí)降解試驗(yàn)。結(jié)果表明： ①親水性的PEMA加量提高，PEMLA的親水性提高，降解速率加快；綜合考慮材料的親水性和常溫下的物理狀態(tài)，確定PEMA加量為20％的PEMLA性能最優(yōu)。 ②和PDLLA的降解相比，PEMLA的降解速率加快，快速降解出現(xiàn)在降解的2～5周，比PDLLA的快速降解提前一周

8、，在藥物緩釋的應(yīng)用中有一定的優(yōu)勢(shì)。 5、LPEMLA和LPEMA的制備和表征：以過(guò)氧化苯甲酰(BPO)為引發(fā)劑，甲基丙烯酸甲酯(MMA)為交聯(lián)劑，PEMA與PEMLA為交聯(lián)底物，經(jīng)自由基反應(yīng)合成LPEMLA和LPEMA，考察了引發(fā)劑和交聯(lián)劑用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間對(duì)交聯(lián)反應(yīng)的影響，并對(duì)交聯(lián)物性能進(jìn)行表征。LPEMA和丙交酯經(jīng)過(guò)熔融共聚反應(yīng)制備了LPEMA-LA①<'1>H NMR的分析結(jié)果表明，采用自由基聚合法成功合成出LPEM