pH和近紅外光響應性無機納米載體構建及其抗腫瘤應用研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、構建有效的藥物輸送體系對于腫瘤化療具有十分重要的意義。利用納米藥物載體,將藥物分子吸附到載體表面或裝載在載體內(nèi)部,并在一定的刺激條件下控制藥物分子在腫瘤部位的釋放。這種給藥方式能有效避免藥物過早釋放從而提高作用濃度,同時也減少了藥物運輸過程的毒副作用,將極大促進化療藥物在腫瘤治療中的應用。本論文瞄準納米載體用于腫瘤治療這一研究方向,以pH和近紅外(NIR)光響應性無機納米藥物載體的構建為主線,開展了以下幾個方面的研究工作:
  一

2、、基于酸敏感鍵介導聚丙烯酸(PAA)修飾的介孔二氧化硅納米顆粒(MSN)用于pH控制釋放和抗腫瘤應用研究。
  以MSN作為納米載體材料,以阿霉素(DOX)作為模式化療藥物,通過酸敏感鍵介導具有較好生物相容性的PAA修飾到介孔表面,構建了一種pH響應的控制釋放系統(tǒng),并用于腫瘤的藥物治療研究。在中性pH條件下,PAA穩(wěn)定交聯(lián)在介孔表面,限制DOX的釋放。在低pH條件下,酸敏感鍵斷裂,PAA從介孔表面脫離,導致介孔的打開和藥物分子的釋

3、放。通過考察該載藥體系對鼻咽癌細胞(HNE-1)的影響,結果表明該載體能被HNE-1吞噬,并在溶酶體的酸性環(huán)境中實現(xiàn)藥物的釋放,最終達到明顯的細胞殺傷效果。在此基礎上,藥物載體被進一步應用于熒光素酶表達的轉基因荷瘤裸鼠模型中。由于腫瘤細胞的個數(shù)和其生物發(fā)光強度成正比,通過實時監(jiān)測活體狀態(tài)下腫瘤細胞的生物發(fā)光強度就可判斷該體系在活體水平上的腫瘤治療效果。結果表明,相比于純DOX的治療方式,該納米藥物載體可通過腫瘤組織透過性增強及滯留效應(

4、EPR效應)和腫瘤酸性微環(huán)境的pH刺激響應釋放,獲得更好的腫瘤殺傷效果和低的毒副作用。
  二、基于酸敏感鍵介導葉酸(FA)修飾的MSN用于pH控制釋放和腫瘤細胞靶向治療應用研究
  FA受體通常情況下在腫瘤細胞膜表面高度表達,而在正常細胞膜上的表達卻很少?;谶@一特點,F(xiàn)A常被作為靶向基團修飾在藥物載體上,實現(xiàn)載體的主動靶向輸送。本章在上章的工作基礎上,通過酸敏感鍵介導FA修飾到介孔表面,構建了一種pH響應的藥物控制釋放系

5、統(tǒng),并用于高表達FA受體的HNE-1細胞的靶向治療研究。體外實驗表明,F(xiàn)A通過酸敏感鍵修飾在介孔表面可以作為門控封堵物實現(xiàn)pH響應控制釋放。細胞實驗表明,該藥物載體能特異識別高表達FA受體的HNE-1細胞,并快速聚集于細胞內(nèi),從而實現(xiàn)藥物的釋放和HNE-1細胞的殺傷。
  三、基于coralyne/poly(A)非Watson-Crick二級結構修飾的MSN用于pH和NIR光控制釋放和抗腫瘤應用研究
  寡聚腺苷酸(poly

6、(A))能特異結合異喹啉類生物堿小分子,如甲氧檗因(coralyne),并形成非Watson-Crick的二級結構,促使poly(A)鏈間的相互結合。在溫度升高或pH降低的條件下,poly(A)和coralyne間的作用力下降,從而導致poly(A)鏈間的解結合以及coralyne的釋放?;诖?,本章通過poly(A)修飾的MSN同時裝載coralyne和吲哚菁綠(ICG),構建了一種pH和NIR光雙響應控制釋放系統(tǒng),并用于抗腫瘤應用研

7、究。在該體系中,炔基化修飾的poly(A)通過點擊化學反應修飾在MSN表面。Coralyne和ICG作為客體分子與poly(A)修飾的MSN在50℃下共孵育6h,隨后冷卻至室溫。在這一過程中,coralyne作為化療藥物不但能裝載在介孔里,而且能與MSN表面的poly(A)特異結合,并介導poly(A)鏈間形成非Watson-Crick二級結構,從而封堵住介孔。在酸或較高溫度的刺激條件下,非Watson-Crick二級結構不穩(wěn)定,導致p

8、oly(A)鏈間的解聚和介孔的打開。ICG作為另一客體分子被裝載在介孔里,能有效吸收近NIR光并轉化為熱能,從而實現(xiàn)NIR光控響應釋放。體外及細胞實驗結果表明,該體系能有效裝載coralyne和ICG,并在pH和NIR光雙刺激下,獲得比單一刺激信號更高效率的響應釋放。同時,研究結果還發(fā)現(xiàn),結合ICG的光熱效應和coralyne的化療作用,能促進腫瘤細胞的殺傷,具有一定的協(xié)同治療效果。
  四、基于coralyne/poly(A)非

9、Watson-Crick二級結構修飾的AuNR用于pH和NIR光控制釋放和抗腫瘤應用研究
  pH和NIR光雙響應的控制釋放系統(tǒng)在應用中可以獲得更理想的釋放效率。同時,NIR光產(chǎn)生的光熱效應不僅能用于控制釋放,而且也能用于腫瘤熱治療,并與化療起到協(xié)同治療的效果。在本章研究中,以AuNR作為核心納米材料,通過coralyne/poly(A)非Watson-Crick二級結構的修飾,構建了一種新型的pH和NIR光雙響應納米藥物載體,并

10、用于腫瘤化療和熱療的協(xié)同治療研究。在該體系中,巰基化修飾的poly(A)可自組裝在AuNR表面,并與化療藥物coralyne形成非Watson-Crick二級結構,實現(xiàn)coralyne的裝載。在酸或較高溫度的刺激條件下,非Watson-Crick二級結構不穩(wěn)定,從而釋放出coralyne。另一方面,由于AuNR具有表面等離子體共振(SPR)特性,能高效吸收NIR光并轉化為熱能,從而促進藥物的釋放并實現(xiàn)腫瘤的熱療。體外及細胞實驗結果表明,

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