近紅外光激發(fā)的功能納米材料用于腫瘤的靶向治療.pdf

1、癌癥，即惡性腫瘤，是嚴(yán)重威脅人類健康和社會(huì)發(fā)展的重大疾病。癌癥的形成是由身體內(nèi)細(xì)胞發(fā)生突變，產(chǎn)生不受身體機(jī)能控制的分裂所致。惡性腫瘤的細(xì)胞能侵占、破壞相近的組織和器官。并且，癌細(xì)胞可以從腫瘤組織中脫落，然后跟著血液或淋巴系統(tǒng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。它的難以治愈性、致死性已經(jīng)嚴(yán)重威脅到了人類的健康，人們對(duì)于癌癥治療的研究也從未間斷過(guò)。在過(guò)去相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里，人們致力于解決傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療等治療方法引起的易復(fù)發(fā)、毒副作用大等問(wèn)題，提出了靶向治療策

2、略。但是，靶向治療雖然理論上能夠只對(duì)腫瘤發(fā)揮作用，但是在真正的治療過(guò)程中卻只有很少量的藥物能夠在腫瘤部位起作用，治療效果不理想。因此，尋找到一種能夠?qū)崿F(xiàn)更好靶向效果的治療策略是目前研究的熱點(diǎn)，具有重大意義。
　　近年來(lái)，納米材料因具有小尺寸效應(yīng)﹑表面效應(yīng)﹑量子尺寸效應(yīng)等優(yōu)勢(shì)而得到了普遍的發(fā)展應(yīng)用。隨著研究的不斷深入，各種納米材料也被廣泛的應(yīng)用到了癌癥治療的研究中，進(jìn)而產(chǎn)生了一些新的治療方法。其中，能夠運(yùn)用近紅外光只照射腫瘤部位的光

3、熱療法和光動(dòng)力療法由于對(duì)正常組織損傷較少得到了廣泛關(guān)注。光熱治療法是利用具有高光熱轉(zhuǎn)換效率的納米材料，在外部光源（一般是近紅外光）的照射下將光能轉(zhuǎn)化為熱能來(lái)殺死癌細(xì)胞的一種治療方法。半導(dǎo)體硫化銅納米材料是近幾年新發(fā)展起來(lái)的一種光熱材料，目前也得到了廣泛的發(fā)展。光動(dòng)力學(xué)療法是用特定波長(zhǎng)的激光照射腫瘤處，使腫瘤組織吸收的光敏劑受到激發(fā)得到能量，把能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強(qiáng)的單線態(tài)氧，單線態(tài)氧和相鄰的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性

4、作用，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞受損乃至死亡，達(dá)到治療腫瘤的目的。但是，雖然新治療模式的發(fā)展提高了一定的靶向性但是由于仍然存在靶向腫瘤部位納米顆粒量很少的問(wèn)題，腫瘤最終的治療效果仍然差強(qiáng)人意。因此，在現(xiàn)有能夠靶向腫瘤部位納米粒子量的基礎(chǔ)上提高治療效果，還是增多能夠真正靶向到腫瘤部位納米材料的量都是解決治療問(wèn)題的重點(diǎn)。
　　本文基于功能化的納米材料，設(shè)計(jì)合成了在近紅外光激發(fā)下可實(shí)現(xiàn)靶向精確治療癌癥并且防止其復(fù)發(fā)的功能納米材料。本論文主要開展了以下

5、兩方面的工作：
　　1、設(shè)計(jì)合成了一種能夠靶向進(jìn)入細(xì)胞核的光熱納米材料用于腫瘤的有效光熱治療。納米材料包括具有光熱效應(yīng)的硫化銅納米材料，在其表面包裹了一層介孔二氧化硅，然后通過(guò)酰胺鍵作用將靶向細(xì)胞核的多肽TAT和靶向腫瘤細(xì)胞的環(huán)肽RGD成功的連接到硫化銅的表面。當(dāng)980 nm激光照射后，硫化銅中被激發(fā)的電子從高能級(jí)向低能級(jí)躍遷時(shí)，會(huì)以光或熱量的形式釋放能量，釋放的熱量會(huì)導(dǎo)致吸收體局部溫度升高。980 nm作為近紅外光具有較深的組織

6、穿透性，并且對(duì)正常組織損傷較少。TAT多肽的存在使硫化銅納米顆粒可以成功進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)，從而將硫化銅在光照下產(chǎn)生的熱量集中的在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮作用，使內(nèi)部DNA損傷蛋白質(zhì)變性，達(dá)到更快、更好的治療效果。c(RGDyC)多肽可以與癌細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的αvβ3受體結(jié)合，當(dāng)將RGD通過(guò)共價(jià)鍵連接到硫化銅表面時(shí)，通過(guò)靜脈注射進(jìn)體內(nèi)靶向到腫瘤細(xì)胞，再進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)而光熱殺死細(xì)胞。癌細(xì)胞在治療的過(guò)程中能夠快速有效全面的被殺死，進(jìn)一步也就可以達(dá)到

7、防止腫瘤復(fù)發(fā)的目的。
　　2、設(shè)計(jì)了一種能夠靶向腫瘤微環(huán)境而不進(jìn)入正常組織的功能納米材料實(shí)現(xiàn)特異性光動(dòng)力學(xué)治療。該研究選擇在上轉(zhuǎn)換納米顆粒的表面修飾了兩段不同長(zhǎng)短的DNA鏈，其中長(zhǎng)的DNA鏈?zhǔn)歉缓珻堿基的并且在其末端修飾了光敏劑Ce6，另一條短的DNA鏈末端修飾了葉酸。當(dāng)整個(gè)納米顆粒在血液中循環(huán)到達(dá)腫瘤部位后，由于腫瘤部位酸性的微環(huán)境使富含C堿基的長(zhǎng)鏈DNA發(fā)生折疊，從而使短鏈DNA上的葉酸得以暴露，實(shí)現(xiàn)特異性靶向癌細(xì)胞的目的。同