原位肝移植術(shù)后血及膽汁中細(xì)胞因子及粘附分子檢測(cè)的意義.pdf

1、終末期肝病嚴(yán)重危害人類的健康，全球每年有成千上萬的患者死于終末期肝病，僅乙型肝炎相關(guān)終末期肝病每年可致近百萬患者死亡。在美國(guó)每年約25 000名患者死于終末期肝病。我國(guó)更是肝病大國(guó)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，每年有近20萬患者死于肝癌，近50萬患者死于乙型肝炎相關(guān)終末期肝病。近10年來，隨著外科技術(shù)的不斷發(fā)展、重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的提高、新型強(qiáng)力免疫抑制劑的應(yīng)用和臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，肝臟移植的療效不斷得到提高，國(guó)外肝移植1年生存率在90％以上，5年生存率可

2、達(dá)80％以上，國(guó)內(nèi)大的器官移植中心肝移植1年生存率在90％以上，5年生存率可達(dá)70％以上，接近國(guó)外先進(jìn)水平。肝移植己成為治療終末期肝病最有效的治療手段。 肝移植術(shù)后AR和細(xì)菌感染是影響肝移植療效的兩個(gè)重要的因素， 它們均多發(fā)生于術(shù)后一月內(nèi)，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷比較困 難，而且臨床上二者也不易鑒別。研究表明，細(xì)胞因子及粘附分子在肝 移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)及術(shù)后細(xì)菌感染等病理生理過程中發(fā)揮了重 要作用。而細(xì)胞因子及粘附

3、分子在肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)中的作用 和意義尚未完全明了;因此，我們檢測(cè)臨床上原位肝移植術(shù)后病人血 清及膽汁中相關(guān)細(xì)胞因子和粘附分子的表達(dá)情況，進(jìn)一步明確肝移植 術(shù)后急性排斥反應(yīng)中相關(guān)細(xì)胞因子的作用，進(jìn)一步明確其在急性排斥反應(yīng)與感染等并發(fā)癥診斷和鑒別診斷中的作用，以及對(duì)療效的判定 等。 2003年9月～2005年2月因終末期肝病在中南大學(xué)湘雅移植醫(yī)學(xué)研究院行尸體供肝原位肝移植術(shù)68例，其中43例符合標(biāo)準(zhǔn)而被列為實(shí)驗(yàn)對(duì)象。

4、術(shù)后一月肝活檢按Banff標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)16例發(fā)生AR，列為AR組：12例發(fā)生細(xì)菌感染，其中膽道感染3例，列為細(xì)菌感染組：15例術(shù)后狀態(tài)較穩(wěn)定，列為對(duì)照組。通過連續(xù)檢測(cè)各組病人外周血和膽汁中細(xì)胞因子在mRNA和蛋白的表達(dá)情況以及可溶性粘附分子在蛋白水平的表達(dá)情況，我們發(fā)現(xiàn)參與肝移植術(shù)后AR的細(xì)胞因子較多，有主要來源于Thl細(xì)胞的細(xì)胞因子和來源于Th2細(xì)胞的細(xì)胞因子，還有主要來源于巨噬細(xì)胞的IL-15等，并且各細(xì)胞來源的細(xì)胞因子在產(chǎn)生的時(shí)序上不

5、一樣，IL-15最早檢測(cè)到，而Thl來源的細(xì)胞因子則早于Th2來源的細(xì)胞因子被檢測(cè)到。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示參與肝移植術(shù)后AR細(xì)胞因子的復(fù)雜性，不僅否決了傳統(tǒng)的肝移植術(shù)后細(xì)胞因子參與AR的傳統(tǒng)模式，提示企圖依賴Th2來源的某一細(xì)胞因子占優(yōu)的局面來處理AR是不可能完全成功的，揭示了動(dòng)物試驗(yàn)及臨床中應(yīng)用抑制劑阻斷某一細(xì)胞因子途徑不能完全阻止AR發(fā)生的原因所在，而且表明IL-15可能是肝移植急排的始動(dòng)因子，而其主要的來源細(xì)胞巨噬細(xì)胞尤其是肝內(nèi)的k

6、upffer細(xì)胞可能是AR的始動(dòng)細(xì)胞，提示如果能夠抑制其功能可能能從上游來阻斷AR的發(fā)生發(fā)展。 我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，雖然大多數(shù)細(xì)胞因子和粘附分子在肝移植AR和感染時(shí)的表達(dá)缺乏特異性，但是檢測(cè)這些免疫學(xué)指標(biāo)還是有利于二者的早期診斷及鑒別診斷的，并且有利于急排治療的觀測(cè)，尤其是膽汁中水平的檢測(cè)。我們發(fā)現(xiàn)，膽汁中IL-15對(duì)急排的早期診斷有預(yù)測(cè)價(jià)值，急性排斥反應(yīng)組中，在肝活檢病理確診前2～3天可發(fā)現(xiàn)膽汁中IL-15水平明顯增高，膽汁中

7、IL-15mRNA表達(dá)的陽性率也顯著增高。此外，膽汁中Thl來源的sIL-2R對(duì)急排的早期診斷也有價(jià)值：IL-6，IL-4，‘TNF-α以及sICAM一1也有一定價(jià)值．相對(duì)于膽汁中而言，外周血中細(xì)胞因子和可溶性粘附分子水平的檢測(cè)對(duì)AR的早期診斷價(jià)值有限。 對(duì)于感染而言，外周血中細(xì)胞因子的檢測(cè)意義可能高于膽汁，其中IL-6、IL-10、IL-2等對(duì)感染的早期診斷有一定意義，感染確診前一天，外周血液中IL-6在蛋白水平上就顯著增高，

8、其mRNA表達(dá)陽性率也較高(p=0.0177<0．05)，對(duì)感染診斷的敏感性較低為58．3％(7／12)，而特異性較高為83．8％(26／31)?？傊?，我們認(rèn)為膽汁中細(xì)胞因子及可溶性粘附分子的變化可能更及時(shí)地反應(yīng)了移植肝局部的病理變化，其對(duì)AR的診斷意義高于外周血：對(duì)于細(xì)菌感染而言，外周血中細(xì)胞因子及可溶性粘附分子的檢測(cè)更有利于其診斷：聯(lián)合檢測(cè)它們?cè)谕庵苎湍懼械谋磉_(dá)情況則更有利于AR和細(xì)菌感染的早期診斷和鑒別診斷以及AR治療效果的觀