長(zhǎng)期雄激素暴露對(duì)大鼠胰島β細(xì)胞GSIS功能的影響及機(jī)制研究.pdf

1、多囊卵巢綜合癥(PCOS)是一種病因復(fù)雜、臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，以稀發(fā)排卵或無(wú)排卵、高雄激素血癥和卵巢多囊性改變?yōu)榛九R床特征。盡管PCOS患者中高達(dá)70％存在胰島素抵抗，然而僅有10％左右的患者最終會(huì)發(fā)展為2型糖尿病。雖然其中的分子機(jī)制尚不明確，但眾多線索顯示，胰島β細(xì)胞功能的喪失與PCOS向著2型糖尿病的進(jìn)展密切相關(guān)，且胰島β細(xì)胞功能的減低與PCOS體內(nèi)雄激素水平的異常增加存在高度的相關(guān)性。然而目前為止，對(duì)于胰島

2、β細(xì)胞在PCOS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中功能的改變及其扮演的角色還知之甚少且存在爭(zhēng)議。在既往研究的基礎(chǔ)上，本課題組采用幼年期皮下包埋雄激素緩釋管進(jìn)行長(zhǎng)期雄激素暴露的方法建立了卵巢多囊樣病變及葡萄糖耐量受損顯著的PCOS大鼠模型，基于此PCOS模型，我們的研究首次發(fā)現(xiàn)，PCOS大鼠的胰島β細(xì)胞其GSIS功能明顯受損，主要表現(xiàn)為高糖刺激下的胰島素一相分泌和二相分泌水平下降;線粒體功能顯著受損，表現(xiàn)為高糖狀態(tài)下耗氧量下降、ATP合成降低;線粒體生物合成

3、障礙，表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)量的減少、與線粒體生物合成相關(guān)的基因表達(dá)的下降。上述研究結(jié)果顯示，PCOS發(fā)生過(guò)程中胰島β細(xì)胞存在顯著的功能損傷，且雄激素的長(zhǎng)期暴露可能參與其中。高雄激素血癥作為PCOS最典型的臨床表現(xiàn)之一常常與高胰島素血癥伴隨出現(xiàn)，且既往的研究已經(jīng)證實(shí)高雄激素血癥和胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)。更加值得注意的是，有研究顯示PCOS患者胰島β細(xì)胞功能損傷的發(fā)生與血中雄激素水平的異常升高存在著高度的相關(guān)性。種種跡象提示，雌性個(gè)體中過(guò)

4、量的雄激素暴露很可能直接參與了胰島β細(xì)胞的功能損傷，然而目前為止尚無(wú)充分的證據(jù)證明上述假設(shè)。
　　本研究選擇正常雌性大鼠的原代胰島作為研究對(duì)象，在體外實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步探討了雄激素長(zhǎng)期暴露于胰島β細(xì)胞對(duì)其GSIS功能的影響及其分子機(jī)制。研究結(jié)果顯示，正常大鼠的原代胰島經(jīng)雄激素（睪酮或雙清睪酮）長(zhǎng)期暴露后(72 h)胰島β細(xì)胞的胰島素合成無(wú)明顯改變;然而其GSIS功能則呈現(xiàn)劑量依賴性的降低，且主要表現(xiàn)為高糖刺激下胰島素分泌水平的下降;通過(guò)

5、RNA干擾技術(shù)或應(yīng)用雄激素受體拮抗劑flutamide預(yù)處理將雄激素受體通路阻斷后，雄激素造成的GSIS功能損傷則被顯著逆轉(zhuǎn)。不僅如此，我們的研究還發(fā)現(xiàn)雄激素能夠受體依賴性的造成線粒體功能及其生物合成的損傷，具體表現(xiàn)為與PCOS大鼠胰島類似的ATP合成降低、耗氧率下降、線粒體數(shù)量減低及參與線粒體合成的基因表達(dá)的下降。綜上所述，本研究從PCOS動(dòng)物模型水平上證實(shí)了胰島β細(xì)胞的GSIS功能障礙及線粒體功能損傷，并且發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期的雄激素暴露可能是