六例MELAS的臨床分析和三個家系研究.pdf

1、背景：
　　線粒體腦肌病伴乳酸血癥及卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis and strokelike episodes，MELAS)是線粒體腦肌病最常見的類型，常40歲前發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)為偏頭痛、癲癇、卒中樣發(fā)作、惡心嘔吐、癡呆、肌無力、身材矮小、神經(jīng)性耳聾、糖尿病等癥狀，血和腦脊液乳酸增高。頭顱CT和MRI常顯示大腦后部病灶，與腦血管分布不一致，也常見腦萎

2、縮和基底節(jié)鈣化。肌肉活檢見破碎紅纖維(RRF)、基因檢測出mtDNA點突變等均可有助于診斷。MELAS患者臨床表現(xiàn)復雜多變，發(fā)病初期癥狀缺乏特異性，因此發(fā)病早期臨床確診難度很大，對其臨床觀察和家系篩查的報道相對較少。
　　目的：
　　本研究對已確診的6例MELAS綜合征患者及其中3例患者的其他家庭成員的臨床表現(xiàn)、乳酸測定、影像學檢查、病理學、基因等方面進行分析，以期為疾病診斷治療提供依據(jù)、積累資料，為患者減少痛苦，為家庭和社

3、會減輕負擔;同時，通過對MELAS病患者進行家系篩查，探討線粒體腦肌病的遺傳特點，為患者及家屬提供相關的遺傳咨詢。
　　方法：
　　1.回顧性分析2003年06月至2014年5月在江蘇大學附屬鎮(zhèn)江四院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的6例確診為MELAS綜合征患者（均為女性，最小發(fā)病年齡9歲、最大發(fā)病年齡37歲）。對6例患者臨床特征、實驗室檢查結(jié)果、影像學（顱腦CT和MRI，MRS）改變和肌肉活檢病理特點、基因檢測進行分析。
　　2.

4、對其中三個家系中的其他成員進行病史、乳酸值、影像學、基因檢測和肌肉活檢病理檢查進行篩查。
　　結(jié)果：
　　1.臨床表現(xiàn)
　　在本研究中的6個病例中，①首發(fā)癥狀:全部6例有陣發(fā)性頭痛和/或癲癇、嘔吐（2例）、發(fā)熱（1例）;②主要伴隨癥狀:肌無力（5例），智能減退、精神癥狀、卒中樣癥狀（各4例），輕度肌萎縮（3例），糖尿病、身材矮小（各2例），腎臟病變、多毛（各1例）。
　　三個家系中分別有2例、4例和4例發(fā)病，①首

5、發(fā)癥狀:糖尿?。?例），精神癥狀、聽力障礙、尿毒癥（各1例）;②主要伴隨癥狀:聽力障礙（6例），肌無力（3例），身材矮小、消瘦者（各2例），視網(wǎng)膜病變、胰腺炎、輕度肌萎縮、癲癇（各1例）。
　　2.實驗室檢測
　　腦脊液檢查:例3患者腦脊液蛋白增高為0.56g/L;例1腦脊液乳酸值2.14mmol/L（1.30-1.80mmol/L）;例4患者未查腦脊液;其他三例正常。
　　乳酸值測定:例2、3、4、6有氧運動后10分

6、鐘乳酸值增高;例1和例5運動前乳酸值增高（因患者不能行走）;例6母親有氧運動后10分鐘乳酸值增高。
　　3.影像學檢查
　　6例患者頭顱CT病灶區(qū)均呈現(xiàn)低密度灶;頭顱MRI病灶區(qū)T1WI低信號、T2WI高信號，F(xiàn)LAIR序列、DWI序列呈高信號。3例患者頭顱MRS顯示病灶內(nèi)N-乙酰天門冬氨酸(NAA)下降，乳酸增高，均未見病灶區(qū)乳酸蜂。5例患者有不同程度的腦萎縮。2例患者伴有鈣化。
　　4.腦電圖
　　例4提示左

7、半球高尖異常波;其余5例主要表現(xiàn)為慢波增多。
　　5.肌肉病理檢測
　　部分患者和家系成員7例行肌肉病理檢測，其中5例（包括未檢測到突變的例1、例2）HE和改良Gomori染色都顯示了破碎紅纖維;SDH酶染色顯示線粒體復合物Ⅱ的酶活性增強;抗線粒體抗體染色顯示了異常增殖的線粒體。其中一例患者（例6）的肌活檢示:HE見一根破碎紅纖維（胞漿嗜堿性）和高收縮纖維;Gomori染色見高收縮纖維。
　　6.基因檢測
　　本

8、研究用被檢者的尿液對A3243G、A8344G、T3271C、T8993C四個常見突變位點進行檢測，例1、例2（肌肉病理檢測顯示了破碎紅纖維）未檢測到以上四個基因位點的突變，其他4例以及例6家系中另有5個成員、例5家系中另有4個成員檢測到mtDNA3243位點上，發(fā)生A（腺嘌呤）→G（鳥嘌呤）堿基置換突變。
　　結(jié)論：
　　1.癲癇和頭痛在影像學尚未出現(xiàn)病灶時已有明顯表現(xiàn)，可作為早期診斷的重要指標;糖尿病和聽力障礙是部分家系