Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌中hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2的表達及意義.pdf

1、目的:檢測錯配修復(fù)(mismatch repair，MMR)蛋白hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2在子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma, EC)組織中的表達，探討DNA錯配修復(fù)(MMR)基因在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展中的作用，為早期發(fā)現(xiàn)惡性潛能較高的高危人群及預(yù)后評價提供更有效的客觀指標。分析Lynch綜合征(LS)相關(guān)EC的臨床病理學特征及預(yù)后等情況，并探討利用免疫組織化學方法檢測MMR蛋白表達情況在早期篩

2、查LS相關(guān)EC患者及其家系中的作用，以便盡早發(fā)現(xiàn)LS患者，并對其及家族其他成員進行早期干預(yù)，從而降低LS相關(guān)性腫瘤的發(fā)病率和病死率。
　　方法:回顧性分析176例子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)病年齡、臨床病理學特征、治療方法及預(yù)后的關(guān)系;采用免疫組織化學SP法分別檢測其中135例子宮內(nèi)膜癌組織（即內(nèi)膜癌組，包括散發(fā)性EC87例，LS相關(guān)EC18例，非特異腫瘤聚集性EC30例）中hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2的表達情況，選取15例

3、子宮內(nèi)膜非典型增生組織（即增生組，包括單純性非典型增生、復(fù)雜性非典型增生）、20例正常周期子宮內(nèi)膜組織（即正常組，因子宮肌瘤切除子宮標本之子宮內(nèi)膜）作為對照組，分析這4項指標在內(nèi)膜癌組及其對照組中的表達規(guī)律及各指標之間的聯(lián)系;并分析18例LS相關(guān)EC患者、30例非特異腫瘤聚集性EC患者及87例散發(fā)性EC患者的臨床病理學特征、預(yù)后的異同及以上4項MMR蛋白表達情況。隨訪以上135例子宮內(nèi)膜癌患者家族史及總體預(yù)后情況，重點調(diào)研符合Amste

4、rdam CriteriaⅡ(ACⅡ)診斷標準的18例LS相關(guān)EC患者。復(fù)習并探討LS相關(guān)EC的發(fā)生與發(fā)病風險、臨床病理學特征、分子生物學特點及檢測方法、篩查標準等。實驗結(jié)果用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，采用x2檢驗、Fisherman精確概率檢驗等方法進行統(tǒng)計學分析， P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。
　　結(jié)果:1.176例子宮內(nèi)膜癌組織標本中按病理學分級，G1級93例，占52.84％，G2-G3級83例，占47.1

5、6％。按病理類型分，子宮內(nèi)膜樣腺癌共162例，占92.05％，漿液性乳頭狀腺癌共10例，占5.68％，透明細胞癌共4例，占2.27％。176例標本中無子宮肌層浸潤者18例，占10.23％，子宮肌層浸潤＜1/2者116例，占65.91％，子宮肌層浸潤＞1/2的患者共42例，占23.86％。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者32例，占18.18％，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移144例.占81.82％。隨訪135例患者，存活110例，占81.48％，死亡25例，占18.52％。<

6、br>　　2.根據(jù)1998年國際HNPCC協(xié)作組提出的HNPCC修訂診斷標準將176例EC患者分為:甲組，散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者128例，家族中無惡性腫瘤;乙組，非特異腫瘤聚集性子宮內(nèi)膜癌患者30例，在1～2代親屬中有2～3個家庭成員患有不同類型的惡性腫瘤，但不符合HNPCC修訂診斷標準;丙組，LS相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌患者18例，符合HNPCC修訂診斷標準。
　　3.隨訪結(jié)果
　　截止2014年6月30日共隨訪到135例，共存活1

7、24例，占91.85％，其中存活≥5年者110例，占81.48％;死亡25例，占18.52％，其中因腫瘤死亡者21例，占84％，其他原因（包括心功能衰竭、肝腎功能衰竭、腦出血等）死亡者4例，占16％(4/25)。甲組死亡17例，存活率為86.72％;乙組死亡6例，存活率為80％;丙組死亡2例，存活率為88.89％，3組患者總體預(yù)后差異無統(tǒng)計學意義(x2=0.635，P=0.804)。甲組7例、乙組4例、丙組5例伴發(fā)其他部位腫瘤，3組間伴

8、發(fā)其他部位腫瘤的差異有統(tǒng)計學意義(x2=8.951，P=0.007)，且丙組與甲組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而丙組與乙組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
　　4.hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2的表達情況
　　4.1增生組、內(nèi)膜癌組及正常組中hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2至少有一項表達缺失的機率分別為26.67％(4/15)、34.81％(47/135)、0，增生組與內(nèi)膜癌組比較無

9、顯著差異(x2=2.245，P=0.486)，但二者均明顯高于正常組，P＜0.05。
　　4.2 hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2在不同年齡組子宮內(nèi)膜癌中的表達差異內(nèi)膜癌組中≤45歲、45～60歲及＞60歲者MMR蛋白至少有一項缺失率分別為54.17％、34.07％、15％，≤45歲與≥60歲患者MMR蛋白表達缺失情況存在差異性，P＜0.05。
　　4.3 hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2表達與臨

10、床病理指標的關(guān)系
　　135例子宮內(nèi)膜癌中hMLH1、hPMS2、hMSH2及hMSH6的表達在G1為18.28％、13.98％、16.13％、17.20％，在G2-G3為16.87％、12.05％、10.84％、15.66％，兩組間MMR蛋白表達無差異性(x2=0.917，P=0.947)，以上數(shù)據(jù)說明MMR表達與患者的病理分級無關(guān)。
　　4.4 hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2在甲、乙、丙3組中的表達情況<

11、br>　　甲組87例散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者至少一項MMR蛋白缺失率22.99％(20/87)，乙組30例非特異腫瘤聚集性子宮內(nèi)膜癌患者至少一項MMR蛋白缺失率36.67％(11/30)，丙組18例Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌患者至少一項MMR蛋白缺失率88.89％(16/18)。MMR蛋白缺失率丙組明顯高于甲組，差異有統(tǒng)計學意義(x2=9.479，P=0.002)，3組患者的MMR蛋白缺失率存在差異(x2=10.221P=0.006)

12、，而丙組與乙組之間MMR蛋白表達無差異(x2=3.301，P=0.058)。
　　4.5 EC患者hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2分別表達情況
　　135例EC患者總體hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2的表達缺失率分別為20.74％、16.3％、11.11％、14.07％;在LS相關(guān)EC患者中表達缺失率分別為61.11％、38.89％、44.45％、55.56％，明顯高于散發(fā)性EC患者的12.64％

13、、11.49％、4.6％、4.6％，其差異有統(tǒng)計學意義(x2=9.479 P=0.002)，且均以hMLH1突變顯著，其次是hMSH2，LS相關(guān)EC患者中hMSH6突變率高于hMSH2。
　　結(jié)論:1.MMR基因蛋白在正常組、增生組與內(nèi)膜癌組表達逐漸遞減，且增生組與內(nèi)膜癌組4項MMR基因蛋白表達缺失率差異不明顯，但兩者明顯高于正常組，提示MMR基因在子宮內(nèi)膜癌早期即子宮內(nèi)膜非典型增生期就可能發(fā)生突變。多項MMR基因蛋白聯(lián)合檢測，可

14、以作為判斷子宮內(nèi)膜增生性病變有無非典型增生、盡早發(fā)現(xiàn)惡性潛能較高的高危人群及子宮內(nèi)膜癌患者的輔助指標。
　　2.EC者中MMR基因突變以hMLH1為首，其次是hMSH2;在LS相關(guān)EC患者中hMSH6突變率高于hMSH2。年輕EC患者MMR基因蛋白表達缺失率為54.17％，高于老年患者的15％。MMR基因蛋白表達與EC患者臨床病理分期分級無相關(guān)性。
　　3.LS相關(guān)EC具有較散發(fā)性EC平均發(fā)病年齡早，易合并其他部位原發(fā)腫瘤，