雷帕霉素涂層AZ31鎂合金支架在兔腹主動(dòng)脈的初步應(yīng)用研究.pdf

1、阻塞性血管疾病包括心腦血管及外周血管疾病嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康,而且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。血管內(nèi)支架植入術(shù)已經(jīng)成為冠狀動(dòng)脈和外周血管阻塞性疾病的主要治療手段。但是支架的長(zhǎng)期存留導(dǎo)致的內(nèi)膜增生嚴(yán)重影響了支架置入術(shù)的中遠(yuǎn)期療效。藥物洗脫支架(Drug-Eluting Stent,DES)由于抗增殖藥物的使用減輕了新生內(nèi)膜的形成,但藥物釋放完畢后仍以異物永久存在于血管壁中,持續(xù)刺激血管壁導(dǎo)致再狹窄(In-Stent Restenosis,ISS)

2、。如何縮短支架在體內(nèi)的存留時(shí)間,減輕機(jī)械刺激是血管內(nèi)支架研究的熱點(diǎn)之一?？山到庋軆?nèi)支架幾乎和永久性金屬血管內(nèi)支架同時(shí)提出?？山到庋軆?nèi)支架(Biodegradable Endovascular Stent,BES)具有暫時(shí)存留的特點(diǎn),在人體內(nèi)完成使命后降解消失,因此受到醫(yī)學(xué)界關(guān)注。早在1988年,Stack等人就利用聚乳酸材料(Poly-Lactic Acid,PLA)研制開(kāi)發(fā)了生物可降解支架。目前研究較多的可降解支架包括生物大分子支

3、架,可降解鐵支架及可降解鎂合金支架(Biodegradable Magnesium Alloy Stent,BMS)。生物大分子支架機(jī)械性能差限制了它在小血管中的應(yīng)用,可降解鐵支架降解速度慢,近年來(lái)研究較少。鎂合金支架較其他兩種可降解支架具有支撐力強(qiáng)、炎癥反應(yīng)小等特點(diǎn),近年來(lái)發(fā)展迅速。國(guó)外鎂合金支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)報(bào)道認(rèn)為鎂合金支架安全有效,但存在中度新生內(nèi)膜增生以及降解速度過(guò)快等問(wèn)題,因此如何延長(zhǎng)降解時(shí)間、減輕新生內(nèi)膜增生擺在了廣

4、大研究者的面前。中科院金屬研究所研制出了一種雷帕霉素涂層AZ31可降解鎂合金支架,表面經(jīng)過(guò)(1)電拋光以增加支架表面光滑程度,減少血栓形成；(2)化學(xué)鈍化處理以延長(zhǎng)降解時(shí)間。同時(shí)在支架的表面涂以雷帕霉素,旨在抑制新生內(nèi)膜增生,藥物載體為聚(乳酸-三亞甲基碳酸酯)(Poly(Lactic Acid-co-Trimethylene Carbonate),P(LA-TMC))。該支架的機(jī)械性能、血液相容性、血小板黏附實(shí)驗(yàn)、模擬血漿中的降解性能

5、實(shí)驗(yàn)已完成,試驗(yàn)結(jié)果理想。本實(shí)驗(yàn)的目的在于初步研究該支架在兔腹主動(dòng)脈中的降解時(shí)間及抑制新生內(nèi)膜的性能。目前國(guó)內(nèi)外尚沒(méi)有藥物涂層可降解鎂合金支架的相關(guān)實(shí)驗(yàn)及臨床報(bào)道。本研究分為以下兩個(gè)方面:
　　 第一部分:雷帕霉素涂層AZ31可降解鎂合金支架在兔腹主動(dòng)脈的降解性能研究。目的:初步評(píng)價(jià)雷帕霉素涂層AZ31可降解鎂合金支架在兔腹主動(dòng)脈的降解性能。方法:將20枚雷帕霉素涂層AZ31可降解鎂合金支架置入20只新西蘭大白兔腎下腹主動(dòng)脈中。

6、分別于術(shù)后1個(gè)月(n=5)、兩個(gè)月(n=5)、3個(gè)月(n=5)及4個(gè)月(n=5)處死動(dòng)物。對(duì)支架段血管進(jìn)行鉬靶照相及病理處理。(1)通過(guò)鉬靶照相評(píng)價(jià)支架在降解過(guò)程中的大體形態(tài)改變。(2)對(duì)病理圖像進(jìn)行計(jì)算機(jī)圖像分析,計(jì)算支架不同時(shí)間段剩余支桿的截面積。對(duì)截面積進(jìn)行直線回歸分析,得到支架完全降解所需要的時(shí)間。結(jié)果:20只大白兔在隨訪期存活良好。鉬靶照相顯示1個(gè)月時(shí)支架形態(tài)完整,擴(kuò)張完全；2個(gè)月時(shí)支架部分支桿降解斷裂,失去支撐作用；3個(gè)月時(shí)

7、大部分支架支桿降解,4個(gè)月時(shí)所有支架完全降解。計(jì)算機(jī)病理圖像分析示平均每天支架支桿降解面積為0.00192mm2,支架在兔腹主動(dòng)脈中完全降解所需時(shí)間為105.0天。結(jié)論:雷帕霉素涂層可降解AZ31鎂合金支架在兔主動(dòng)脈中2個(gè)月內(nèi)失去支撐作用,完全降解所需時(shí)間為105.0天。降解時(shí)間較己報(bào)道的其他鎂合金支架有所延長(zhǎng),但仍有待于進(jìn)一步延長(zhǎng)。
　　 第二部分:雷帕霉素涂層AZ31可降解鎂合金支架在兔腹主動(dòng)脈抑制新生內(nèi)膜性能研究。目的:初

8、步評(píng)價(jià)雷帕霉素涂層AZ31可降解鎂合金支架在兔腹主動(dòng)脈抑制新生內(nèi)膜的性能。方法:術(shù)前一周常規(guī)喂養(yǎng)。AZ31可降解鎂合金支架及雷帕霉素涂層AZ31可降解鎂合金支架各22枚配對(duì)置入22只新西蘭大白兔腹主動(dòng)脈中,前者置于腎下腹主動(dòng)脈近端,后者置于腎下腹主動(dòng)脈遠(yuǎn)端。術(shù)后青霉素抗炎,阿司匹林抗凝。分別于術(shù)后第3天(n=2),1個(gè)月(n=5),2個(gè)月(n=5),3個(gè)月(n=5),4個(gè)月(n=5)處死動(dòng)物。術(shù)后3天隨訪觀察有無(wú)急性血栓形成。其余隨訪期

9、將支架段血管取出后進(jìn)行病理學(xué)及血管數(shù)字形態(tài)計(jì)量分析。結(jié)果:22只新西蘭大白兔術(shù)后存活良好。造影及病理未見(jiàn)血栓形成。隨訪期間,雷帕霉素涂層AZ31可降解鎂合金支架的新生內(nèi)膜面積明顯小于AZ31可降解鎂合金支架新生內(nèi)膜面積。1個(gè)月時(shí)二者為0.60±0.22mm2 vs.1.44±0.04mm2,P<0.05。第2、3、4個(gè)月時(shí),二者比分別為0.63±0.27mm2 vs.1.41±0.08mm2、0.57±0.14mm2 vs.1.43±0

10、.02mm2、0.58±0.10mm2 vs.1.47±0.03mm2,P值均小于0.05。藥物涂層鎂合金支架新生內(nèi)膜厚度明顯小于裸鎂合金支架,第1、2、3、4個(gè)月時(shí),二者分別110.32±65.31μm vs.250.36±114.39μm、91.28±35.31μm vs.225.12±75.14μm、89.32±38.82μm vs.214.08±75.13μm、116.95±10.44μm vs.239.37±9.49μm,P值

11、均小于0.05。與之對(duì)應(yīng),隨訪期內(nèi),前者的血管管腔面積明顯小于后者,2.44±0.64mm2 vs.1.58±0.43mm2、2.64±0.17mm2 vs.1.93±0.27mm2、2.84±0.54mm2 vs.2.04±0.34mm2、3.00±0.13mm2 vs.2.16±0.08mm2,P值均小于0.05。術(shù)后第1個(gè)月,雷帕霉素涂層組的內(nèi)皮化評(píng)分低于裸支架,為1.0±0.21 vs.2.45±0.35,P<0.05。術(shù)后第2