芳基芐基砜類(lèi)化合物的合成及其蛋白酪氨酸激酶抑制活性評(píng)價(jià).pdf

1、蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖過(guò)程中起著重要作用，通過(guò)抑制其活性可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。蛋白酪氨酸激酶是腫瘤治療很重要的靶點(diǎn)，目前已經(jīng)有十多種小分子酪氨酸激酶抑制劑被批準(zhǔn)上市，具有很好的抗癌作用。小分子酪氨酸激酶抑制劑的研究具有廣闊的前景。
　　Ex-Rad是一種已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的輻射保護(hù)劑，主要作用于ATM-p53通路，p53是一種眾所周知的抑癌基因。同時(shí)Ex-Rad對(duì)于信號(hào)通路中的多種酪氨酸激

2、酶亦具有抑制作用。本文以Ex-Rad為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)合成了102個(gè)化合物，并對(duì)它們的酪氨酸激酶抑制活性進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)。主要研究結(jié)果如下：
　　1、以Ex-Rad為先導(dǎo)化合物，通過(guò)分析Ex-Rad的構(gòu)效關(guān)系，利用生物電子等排原理，合理設(shè)計(jì)合成了102個(gè)芳基芐基類(lèi)砜類(lèi)化合物，其中51個(gè)為亞砜類(lèi)化合物，51個(gè)為砜類(lèi)化合物。以鹵芐和硫醇等為原料，經(jīng)過(guò)硫醚化反應(yīng)，得到硫醚。在適當(dāng)?shù)臏囟认?，在冰乙酸中用適量的雙氧水將硫醚氧化成砜或亞砜。結(jié)構(gòu)

3、經(jīng)核磁共振氫譜確證。
　　2、用酪氨酸激酶抑制劑的高通量篩選模型對(duì)102個(gè)化合物的酪氨酸激酶抑制活性進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)含吲哚酮結(jié)構(gòu)的砜類(lèi)和亞砜類(lèi)化合物普遍具有良好的抑制活性，在100μM和10μM濃度下，抑制活性基本上都遠(yuǎn)大于先導(dǎo)化合物Ex-Rad，還有一部分化合物的抑制活性高于L029(L029為本實(shí)驗(yàn)室之前合成的化合物，被篩選出具有良好的酪氨酸激酶抑制活性)。含有萘結(jié)構(gòu)的砜類(lèi)和亞砜類(lèi)化合物的酪氨酸激酶抑制活性較弱，濃度為1mM

4、時(shí)才表現(xiàn)出明顯的抑制作用，但是仍有部分比先導(dǎo)化合物活性高。濃度在100μM時(shí)，抑制活性比較低。
　　3、通過(guò)對(duì)于篩選結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)含吲哚酮母核結(jié)構(gòu)的砜類(lèi)和亞砜類(lèi)化合物有較強(qiáng)的抑制活性，亞砜和砜的活性相當(dāng)。母核的苯環(huán)鄰位引入基團(tuán)(如甲基或鹵素)會(huì)降低其抑制活性，苯環(huán)間位或?qū)ξ灰牖鶊F(tuán)則無(wú)明顯影響；母核的吲哚酮結(jié)構(gòu)5位引入溴后，苯環(huán)處間位引入基團(tuán)會(huì)降低其活性，苯環(huán)處鄰位或?qū)ξ灰牖鶊F(tuán)則無(wú)明顯影響。
　　含有萘結(jié)構(gòu)母核的砜類(lèi)和