二甲雙胍格列吡嗪片人體藥代動力學研究.pdf

1、目的：建立人體血漿二甲雙胍和格列吡嗪濃度。 測定方法：進行健康志愿者二甲雙胍格列吡嗪片低、中、高劑量單次口服給藥的藥代動力學試驗，測定二甲雙胍和格列吡嗪經(jīng)時血濃度，計算二甲雙胍和格列吡嗪主要藥代動力學參數(shù)；了解二甲雙胍格列吡嗪片口服給藥在人體分布、消除、蓄積規(guī)律，為制定二甲雙胍格列吡嗪片臨床給藥方案提供試驗依據(jù)。 方法：健康志愿者12名，隨機分為3組，每組4人，采用3x3兩重拉丁正交試驗設(shè)計，分別口服低(250 mg/2

2、.5 mg)、中(500 mg/5 mg)、高(750 mg/7.5 mg)3個不同劑量的二甲雙胍格列吡嗪片。于給藥前和給藥后0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0小時取肘靜脈血4ml，置肝素抗凝管中，3000rpm離心10min，取血漿分雙份于-20℃貯存，備測。清洗期一周，交叉進行第二周期和第三周期試驗。二甲雙胍血濃度采用HPLC-UV法測定，格列毗嗪血

3、濃度采用LC-MS法測定。二甲雙胍和格列吡嗪血濃度-時間數(shù)據(jù)經(jīng)DAS 2.0程序處理，得二甲雙胍和格列吡嗪的藥代動力學參數(shù)。 結(jié)果：二甲雙胍口服低、中、高劑量二甲雙胍格列吡嗪片，二甲雙胍主要藥代動力學參數(shù)t<,1/2>為7.09±2.97h，5.48±1.84h和4.47±1.65h；T<,max>為1.69±0.78h，1.42±0.42h和1.13±0.2h：C<,max>為0.42±0.10μg.ml<'-1>，0.76±

4、0.18μg.ml<'-1>和1.28±0.29μg·ml<'-1>；AUC<。一為3.42±0.56μg·ml<'-1>·h，4.79±0.69μg·ml<'-1>·h和6.90+1.79μg·ml<'-1>·h；AUC<,0～24>為3.07±0.40μg·ml<'-1>·h，4.56±0.72μg·ml<'-1>·h和6.72±1.67μg·ml<'-1>·h；Vz/F為12.31±4.41L·kg<'-1>，14.45±6.45

5、 L·kg<'-1>，12.07±4.88L·kg<'-1>；CLz/F為1.24±0.17L·h·kg<'-1>，1.78±0.31L·h·kg<'-1>，1.91±0.51L·h·kg<'-1>；MRT為6.97±0.91h，6.08±0.69h和5.39±0.55h。格列吡嗪口服低、中、高劑量二甲雙胍格列吡嗪片，格列吡嗪主要藥代動力學參數(shù)t<,1/2>為5.150±2.129h，4.948±1.565h和5.171±2.568h：

6、T<,max>為2.292±0.498h，1.917±0.359h和2.042±0.334h；C<,max>為226.216±63.163 ng·ml<'-1>，440.704±149.767ng·ml<'-1>和656.819±190.531rig·ml<'-1>；AUC<,0～24>為1253.949±609.487ng·ml<'-1>·h，2325.077±953.592ng·ml<'-1>·h和3313.341±1224.69n

7、g·ml<'-1>·h；AUC<,0～∞>為1349.182±760.124ng·ml<'-1>·h，2433.784±1047.196ng·ml<'-1>·h和3546.068±1532.849ng·ml<'-1>·h：Vz/F為0.267±0.133L·kg<'-1>，0.285±0.152L·kg<'-1>，0.279±0.108L·kg<'-1>；CLz/F為0.039+0.018L·h·kg<'-1>，0.041±0.018L

8、·h·kg<'-1>，0.042±0.019L·h·kg<'-1>；MRT為6.019±1.079h，5.925±0.975h和6.088±0.907h。 結(jié)論：單次口服低劑量二甲雙胍格列吡嗪片250mg/2.5mg，二甲雙胍于1.69h達最大血濃度，Cmax為0.42±0.10μg·ml<'-1>，半衰期為7.09±2.97h。格列吡嗪于2.29h達最大血濃度，Cmax為226.216±63.163ng·ml<'-1>，半衰期

9、為5.150±2.129h。 單次口服中劑量二甲雙胍格列吡嗪片500mg/5.0mg，二甲雙胍于1.42h達最大血濃度，Cmax為0.76±0.18μg·ml<'-1>，半衰期為5.48±1.84h。格列吡嗪于1.917h達最大血濃度，Cmax為440.704±149.767ng·ml<'-1>，半衰期為4.948±1.565h。 單次口服高劑量二甲雙胍格列吡嗪片750mg/7.5mg，二甲雙胍于1.13h達最大血濃度，

10、Cmax為1.28±0.29μg·ml<'-1>，半衰期為4.47±1.65h。格列吡嗪于2.042h達最大血濃度，Cmax為656.819±190.531ng·ml<'-1>，半衰期為5.171±2.568h。 單次口服二甲雙胍格列吡嗪片250mg/2.5mg、500mg/5.0mg、750mg/7.5mg二甲雙胍和格列吡嗪Cmax和AUC顯示良好劑量相關(guān)性，與國內(nèi)外文獻報道一致。 整個試驗過程順利，低、中、高劑量組均