二甲雙胍的藥代動力學研究.pdf

1、二甲雙胍是臨床上廣泛用于治療2型糖尿病的藥物,除了降血糖作用外,還有抑制食欲、降低體重等作用。然而,有關二甲胍的藥代動力學特征報道甚少,對其作用機制(特別在中樞)并不完全了解。 本文利用HPLC檢測方法較系統(tǒng)的研究了二甲雙胍的藥動學和組織分布；利用Caco-2細胞模型研究了其攝取和轉運特征及與P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的關系；利用肝微粒體和RT-PCR技術研究了其與細胞色素P450(cytochrome

2、P450,CYP450)的關系；利用腦室(intracerebroventricular,ICV)給藥的技術研究其在中樞對攝食、體重和活動量的影響,并采用RT-PCR技術檢測二甲雙胍對下丘腦中一些與食欲調節(jié)相關的基因表達的影響。 1.二甲雙胍在大鼠體內的藥動學和組織分布 大鼠給予二甲雙胍并在不同時間點采集血樣和各組織樣品,利用建立的HPLC方法測定血漿和組織樣品中的二甲雙胍的濃度,研究二甲雙胍在大鼠體內的藥動學和組織分布

3、,并進行絕對生物利用度研究。結果顯示,二甲雙胍的血藥濃度-時間曲線符合一室模型,在體內吸收快,分布廣泛,清除迅速,且可能主要是由腎臟清除；二甲雙胍能夠進入大腦：二甲雙胍在大鼠體內的絕對生物利用度較低。 2.二甲雙胍在Caco-2細胞中的攝取和轉運特征及與P-gp的關系 通過HPLC法對二甲雙胍在Caco-2細胞上的攝取和通透性作定量分析；calcein AM熒光測定體系表征二甲雙胍在Caco-2細胞上與P-gP的作用關系

4、。結果顯示,二甲雙胍在Caeo-2細胞上攝取呈濃度相關性；在藥物濃度一定的情況下,攝取量隨著作用時間的延長而增加；二甲雙胍在Caco-2細胞上具有較強通透性(Papp=2.86×10-6cm/s);二甲雙胍攝取和轉運特征不因P-gP特異性抑制劑維拉帕米存在與否而改變；二甲雙胍對細胞中calcein水平無影響。 3.二甲雙胍對CYP3A1的影響及其體外代謝初步研究 大鼠腹腔注射給予二甲雙胍,研究不同給藥時間,不同劑量的二甲

5、雙胍對CYP3A1 mRNA的影響；在酶水平上,采用肝微粒體孵育的方法,以紅霉素為底物,利福平為誘導劑,酮康唑為抑制劑,從體外和體內水平分別研究二甲雙胍對CYP3A1的影響。結果顯示,二甲雙胍能夠在基因水平上誘導CYP3A1,并且具有劑量依賴性；體內、體外實驗顯示二甲雙胍對CYP3A1酶活性沒有影響；二甲雙胍能夠被CYP450總酶代謝,但是并不是CYP3A1的底物。 4.二甲雙胍中樞調控食欲和能量平衡作用機理初探 大鼠I