基于數(shù)據(jù)庫的取代基選擇分子設(shè)計.pdf

1、本實驗室已經(jīng)開發(fā)的虛擬組合化學(xué)衍生程序AVAL，以分子骨架為母體，通過變化其取代基，能夠生成大量母體骨架的衍生分子。如果采取常見的分子對接等方法來挑選組合化學(xué)所生成的大量分子，從時間和計算機(jī)資源來看，都不是切實可行的好方法。如果能夠有效地對組合衍生進(jìn)行控制，那將大大減輕虛擬篩選所面臨的困難。因此，組合衍生下一步面臨的問題，就是選擇什么樣的取代基，更有目的地控制衍生分子，使它們與受體的結(jié)合有更大的成功保障。 蛋白質(zhì)是最主要的藥物分

2、子受體。蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(PDB)中現(xiàn)在有超過40,000個蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)，其中超過30,000個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中包括配體小分子，配體小分子結(jié)構(gòu)達(dá)7,000多個。這些配體和受體之間的相互作用關(guān)系蘊(yùn)含大量的信息，特別是配體中與受體直接作用的取代基，對于設(shè)計新的分子具有重要的參考意義。 為此，論文提出一種新型的、基于數(shù)據(jù)庫信息的概率式取代基選擇方法(Substituents Selection by Database Informa

3、tion，SSDI)。通過整理PDB及其衍生數(shù)據(jù)庫如MSDsite等數(shù)據(jù)，可以得到哪些配體分子的哪部分取代基與哪些蛋白質(zhì)殘基按照何種作用方式結(jié)合的信息。因此，通過統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)殘基及其對應(yīng)的配體取代基，就可以根據(jù)目標(biāo)受體的殘基情況，選擇那些統(tǒng)計頻率較高的取代基，這樣比隨機(jī)地選擇取代基會更有目的性，設(shè)計出來的配體有可能與蛋白質(zhì)殘基更有效地發(fā)生作用。SSDI用統(tǒng)計概率的方式，回答了組合衍生所面臨的選擇什么樣取代基的問題。 由于取代