中國人冠心病易感基因的系統(tǒng)性研究.pdf

1、冠心病是危害人類健康和導(dǎo)致死亡的重要疾病之一。冠心病的發(fā)生是多因素參與的復(fù)雜過程,是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。在過去的30年中對(duì)冠心病的遺傳易感性研究主要通過候選基因來進(jìn)行的。隨著高密度SNP圖譜的不斷完善,單倍型、連鎖不平衡的廣泛應(yīng)用,在全基因組范圍或以生物通路為基礎(chǔ)系統(tǒng)的研究冠心病成為了可能。
　　氧化－抗氧化和炎癥反應(yīng)逐漸被公認(rèn)為與冠心病發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。本研究圍繞這兩個(gè)重要生物代謝通路上的115個(gè)候選基因共9

2、36個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究,首先在293對(duì)性別年齡匹配的病人和對(duì)照中進(jìn)行基因分型,發(fā)現(xiàn)了58個(gè)陽性位點(diǎn)(P＜0.05)。進(jìn)而在另外1030名病例和764名對(duì)照樣本中對(duì)這些陽性位點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)ITGA2中的rs3212556(P=9.20×10-5)、PON1中的rs854563(P=-1.92×10-4)和.THBS2中的rs9283851(P=3.00×10-3)與冠心病存在顯著相關(guān)。并通過單倍型分析,進(jìn)一步明確ITGA2和PON

3、1上的兩個(gè)單倍型區(qū)域與冠心病存在顯著相關(guān)。
　　2007年多個(gè)以歐美人群為研究對(duì)象的冠心病全基因組關(guān)聯(lián)研究,發(fā)現(xiàn)了數(shù)十個(gè)新的與冠心病發(fā)病相關(guān)的遺傳變異區(qū)域。本研究通過檢索、整理已發(fā)表的冠心病的GWAS文獻(xiàn),從中選擇在其他人群中報(bào)道的7個(gè)關(guān)聯(lián)的染色體區(qū)域:1q41,1p13.3,2q36.3,6q25.1,9p21.3,10q11.21和15q22.33,并在2335名病例和1078名正常對(duì)照樣本中,對(duì)陽性區(qū)域內(nèi)的14個(gè)SNPs進(jìn)行

4、驗(yàn)證。結(jié)果顯示9p21上6個(gè)位點(diǎn)與中國人冠心病相關(guān),其中rs10757274的關(guān)聯(lián)信號(hào)最強(qiáng)(P=2.38×10-08,OR=1.34),同時(shí)提示1q41和在女性中10q11.21上存在冠心病相關(guān)的危險(xiǎn)因素。
　　本研究對(duì)前期大量冠心病關(guān)聯(lián)研究的結(jié)果進(jìn)行整理和挖掘,進(jìn)一步在3222例病例－對(duì)照樣本中發(fā)現(xiàn)APOA5中rs2266788與個(gè)體的血漿甘油三酯水平呈顯著相關(guān)(P=9.50×10-9)。并結(jié)合肝臟組織中APOA5的表達(dá)水平,開

5、展了APOA5基因表達(dá)差異研究,發(fā)現(xiàn)C allele與APOA5基因表達(dá)降低相關(guān)聯(lián)(P=0.044),且同一個(gè)個(gè)體中C allele的表達(dá)水平明顯低于T allele,平均降低27％(P=5.15×10-5)。體外雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在4種細(xì)胞株(7402,7405,Hu7,HepG2)中C allele比較T allele表達(dá)能力均降低(23.30％,30.76％,25.24％,30.72％),進(jìn)一步證實(shí)了rs2266788 C