中國人群膽紅素代謝相關(guān)基因多態(tài)與血清總膽紅素、原發(fā)性高血壓及冠心病的相關(guān)性研究.pdf

1、血紅素加氧酶-1(HO-1)、膽綠素還原酶Ixα(BLVRA)、器官的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)子多肽1B1(SLCO1B1)和膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸酶(UGT1A1)是膽紅素代謝途徑中的四個(gè)重要的基因。眾多研究表明:血清總膽紅素在正常或稍高的范圍內(nèi)是人體內(nèi)有效的抗氧化劑,它與冠心病的發(fā)生率和心肌梗塞的死亡率呈反比,UGT1A1因是和血清總膽紅素水平相關(guān)的主要基因而成為冠心病的候選基因之一。功能研究亦顯示HO-1、BLVRA和SLCO1B1可能通過

2、某些途徑參與血壓調(diào)節(jié)和冠心病的發(fā)病過程,可能是原發(fā)性高血壓和冠心病的易感基因。本文探討了位于HO-1、BLVRA、SLCO1B1和UGT1A1的基因多態(tài)與血清總膽紅素水平的關(guān)系,并分析了這些多態(tài)與高血壓及冠心病的關(guān)系,從而評估了這些基因多態(tài)是否通過對血清總膽紅素水平的影響來影響人群高血壓或冠心病的易感性。
　　 納入本文研究的群體有兩個(gè):第一個(gè)群體是在新疆鄉(xiāng)村進(jìn)行高血壓流行病學(xué)調(diào)查時(shí)取得的漢族、維吾爾族和哈薩克族三個(gè)民族群體,第

3、二個(gè)群體為來源于上海多家醫(yī)院的經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查的漢族人群。
　　 我們挑取了主要位于基因啟動(dòng)子區(qū)和蛋白編碼區(qū)的11個(gè)多態(tài)位點(diǎn)(HO-1,3個(gè);BLVRA,1個(gè);SLCO1B1,5個(gè);UGT1A1,2個(gè))在第一個(gè)群體中進(jìn)行了初探,發(fā)現(xiàn)位于UGT1A1啟動(dòng)子區(qū)的(TA)n重復(fù)和rs4148323(UGT1A1Gly71Arg)與三個(gè)民族群體的總膽紅素水平都相關(guān)(校正后的P＜0.005),而位于HO-1啟動(dòng)子區(qū)(GT)n重復(fù)僅與維吾

4、爾族人群的總膽紅素水平相關(guān),其他基因多態(tài)均與三個(gè)人群的總膽紅素水平無關(guān)。我們還發(fā)現(xiàn)了三個(gè)基因多態(tài)與原發(fā)性高血壓相關(guān):位于HO-1啟動(dòng)子區(qū)(GT)n重復(fù)與漢族高血壓相關(guān):在維吾爾族人群中,rs4149014(SLCO1B1-1175T＞G)低頻等位基因與高血壓高患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(校正后的比數(shù)比[OR],1.88:95％置信區(qū)間[CI],1.36-2.60;P=-1.22×10-4);rs699512(BLVRAThr3Ala)低頻等位基因降低

5、了哈薩克族人群高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)(校正后的OR,0.77;95％CI,0.62-0.95;P=0.015)。顯然,這些多態(tài)位點(diǎn)對高血壓易感性的影響并不通過其對血清總膽紅素水平的影響來傳遞。這與流行病學(xué)調(diào)查資料得出的結(jié)論相一致。流行病學(xué)調(diào)查資料顯示:三個(gè)民族群體的總膽紅素水平均與高血壓無關(guān)。這些易感位點(diǎn)可能是通過別的分子機(jī)制作用于高血壓的,也有可能僅僅是高血壓的位標(biāo)而已,這些都有待于更深一步的研究。我們還觀察到:rs2071749(HO-1內(nèi)

6、含子_3G＞A)和rs699512(BLVRAThr3aLA)間的互作與維吾爾族人群的高血壓相關(guān);rs4149014(SLCO1B1-1175T＞G)和rs699512(blvraThr3A1a)間的互作與哈薩克族人群的高血壓相關(guān)。
　　 我們挑選T35個(gè)常見單核苷酸多態(tài)(SNP)(其中標(biāo)簽SNPs30個(gè);HO-1,4個(gè);BLVRA,9個(gè);SLCO1B1,14個(gè);UGT1A1,8個(gè))在第二個(gè)群體中對HO-1、BLVRA、SLCO

7、1B1和UGT1A1進(jìn)行了較為全面的研究。在此部分研究中僅發(fā)現(xiàn)三個(gè)與人群的總膽紅素水平相關(guān)的SNPs-rs4148323(UGT1A1Gly71Arg)、rs887829(UOT1A1-364G＞A)和rs4399719(UGT1A1-2473T＞G),其中rs887829(UGT1A1-364G＞A)與男性冠心病相關(guān):攜帶rs887829基因型A/A的男性群體冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)比攜帶其等位基因G的男性群體低(年齡校正后的OR,0.24;

8、95％CI,0.10-0.60;P=0.0014),這意味著rs887829與男性冠心病的相關(guān)關(guān)系有可能通過其對血清總膽紅素水平的影響來傳遞。此外,SLCO1B1在男性群體中的所有分型數(shù)據(jù)的10,000次排列測驗(yàn)(permutationtest)的結(jié)果顯示:SLCO1B1與男性冠心病存在弱相關(guān)關(guān)系(P=0.0438);BLVRA上包含rs2690381、rs1181576、rs2877262、rs7738等SNPs的單倍域與女性冠心病相