中國人群原發(fā)性高血壓的全線粒體基因組關(guān)聯(lián)分析.pdf

1、背景:原發(fā)性高血壓(essential hypertension, EH)是危害人類健康及生活質(zhì)量的最重要疾病之一,可導(dǎo)致腦卒中、冠心病、心力衰竭等多種心腦血管疾病。目前EH的發(fā)病率呈逐年上升趨勢,但由于高血壓為多種臨床環(huán)境危險(xiǎn)因素及遺傳因素共同作用所致的疾病綜合征,其發(fā)病機(jī)制尚未闡明。有證據(jù)表明母系遺傳在EH的發(fā)病中發(fā)揮重要作用,然而,既往關(guān)于高血壓的遺傳學(xué)研究主要為核基因相關(guān)的病因?qū)W研究,而線粒體基因在高血壓發(fā)病中的作用研究較少。此

2、外,在某些研究中發(fā)現(xiàn)的疾病相關(guān)基因并不能在其它的研究中被很好的重復(fù)這一現(xiàn)象提示了不同人群所具有的不同的臨床環(huán)境因素可能影響基因型與臨床表型的關(guān)系,并且提示了基因與臨床環(huán)境因素交互作用存在的可能,然而關(guān)于線粒體基因變異與高血壓相關(guān)臨床環(huán)境危險(xiǎn)因素之間交互作用的研究仍較少,有待于進(jìn)一步闡明。
　　第一部分原發(fā)性高血壓的全線粒體基因組變異的篩查
　　目的:目前已有證據(jù)表明線粒體基因與原發(fā)性高血壓(essential hyperte

3、nsion,EH)發(fā)病的關(guān)聯(lián)。但是大多數(shù)高血壓相關(guān)的線粒體基因變異為家系中檢測到的tRNA基因變異,然而線粒體基因組中其它基因與EH發(fā)病的關(guān)聯(lián)尚未明確。本研究擬針對中國散發(fā)人群在全線粒體基因組范圍內(nèi)探討線粒體基因變異與EH發(fā)病的關(guān)聯(lián)。
　　方法:自2011年10月至2011年12月,在山西省靈丘縣進(jìn)行EH病例和(n=100)正常對照者(n=100)的募集。收集全部入選成員的一般情況及高血壓相關(guān)的臨床資料。對全部入選成員進(jìn)行外周血D

4、NA的提取以及全線粒體基因組的測序。比較高血壓患者及正常對照者線粒體基因變異的分布差異。
　　結(jié)果:在全線粒體基因組范圍內(nèi)共檢測到537個基因變異,其中29個位于tRNA基因,45個位于rRNA基因,10個位于D-Loop重要功能區(qū)域,453個位于蛋白編碼基因。tRNA,rRNA和D-Loop區(qū)域的基因變異分布在高血壓患者及正常對照者間未見顯著性差異。與對照組相比,位于ND2基因的C5178A(rs28357984)在高血壓組的發(fā)

5、生率顯著降低[18％(18 in100) vs.31%(31 in100), P=0.03],位于ATP8基因的C8414T(rs28358884)在高血壓組的發(fā)生率同樣顯著降低[10%(10 in100) vs.22%(22 in100), P=0.02],其它線粒體蛋白編碼基因變異位點(diǎn)在高血壓組及正常對照組間的分布無顯著性差異。
　　結(jié)論:線粒體ND2基因的C5178A以及ATP8基因的C8414T對中國人群EH的發(fā)病可能具有

6、保護(hù)性作用。本研究為高血壓的遺傳機(jī)制研究提供了新的思路,有助于篩查EH的高危人群。
　　第二部分高血壓相關(guān)線粒體基因變異的驗(yàn)證及其與臨床環(huán)境因素交互作用在原發(fā)性高血壓發(fā)病中的作用
　　目的:驗(yàn)證線粒體ND2基因的C5178A以及ATP8基因的C8414T對中國人群EH發(fā)病的保護(hù)性作用并探討上述兩個突變位點(diǎn)與高血壓相關(guān)臨床環(huán)境因素的交互作用。
　　方法:自2013年2月至2014年1月,在解放軍總醫(yī)院老年心血管病研究所及

7、健康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心連續(xù)募集EH病例及正常對照者。收集全部入選成員的一般情況及臨床資料。應(yīng)用 SNaPshot檢測方法對全部入選成員進(jìn)行 ND2基因 C5178A以及ATP8基因C8414T的基因分型檢測并分析其與臨床環(huán)境因素的交互作用。
　　結(jié)果:共募集EH病例797例及正常對照者816例?；蚍中徒Y(jié)果提示與ND25178C基因型相比,5178A可降低高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[24.59%(196 in797) in EH vs.32.72%

8、(267 in816) in control;adjusted OR:0.618,95%CI:0.485-0.789, P<0.001];與ATP88414C基因型相比,8414T可降低高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[17.69%(141 in797) in EH vs.23.16%(189 in816) in control;adjusted OR:0.677,95%CI:0.516-0.888, P=0.005]。Logistic多元回歸分析結(jié)果提

9、示吸煙(OR:1.499,95%CI:1.103-2.035, P=0.01)、甘油三酯(OR:1.759,95% CI:1.252-2.472, P=0.001)、尿素氮(OR:1.183,95%CI:1.067-1.313, P=0.001)僅在基因型為5178C的人群中是EH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,在基因型為5178A的人群中并不是EH的危險(xiǎn)因素,而高密度脂蛋白(OR:0.357,95%CI:0.164-0.780, P=0.01)僅在基

10、因型為5178A的人群中是EH的保護(hù)性因素,在基因型為5178C的人群中不具有 EH保護(hù)性作用;同樣,吸煙(OR:1.434,95%CI:1.075-1.912, P=0.01)、甘油三酯(OR:1.678,95%CI:1.216-2.315, P=0.002)、尿素氮(OR:1.186,95%CI:1.073-1.311, P=0.001)僅在基因型為8414C的人群中是EH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,在基因型為8414T的人群中并不是EH的危險(xiǎn)

11、因素,而高密度脂蛋白(OR:0.321,95%CI:0.128-0.80, P=0.02)僅在基因型為8414T的人群中是EH的保護(hù)性因素,在基因型為8414C的人群中不具有EH保護(hù)性作用。
　　結(jié)論:線粒體ND2基因的C5178A以及ATP8基因的C8414T對中國人群EH的發(fā)病具有保護(hù)性作用;上述兩個線粒體基因突變與高血壓相關(guān)臨床環(huán)境因素包括吸煙、甘油三酯、尿素氮及高密度脂蛋白存在交互作用進(jìn)而影響EH的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。本研究將為EH