吲哚并喹啉硼酸衍生物與天然產(chǎn)物DHDA的合成及二碘化釤介導(dǎo)的環(huán)合反應(yīng).pdf

1、目前FDA批準(zhǔn)的所有藥物中,有57.7％的藥物是以天然化合物為基礎(chǔ)研究開發(fā)的。然而,許多天然活性成分在生物資源中含量低,原料采集困難,單純依靠分離提取技術(shù)從自然界得到大量單一組分的活性成分通常是非常困難的,嚴(yán)重限制了天然化合物進行藥物研發(fā)的臨床研究和產(chǎn)業(yè)化。采用化學(xué)合成的方法進行化合物的全合成是解決藥源問題的一個重要手段。與此同時,對已知結(jié)構(gòu)與生物活性的天然化合物進行化學(xué)修飾是創(chuàng)新藥物研究的一個重要途徑。對于某些具有應(yīng)用價值的功能性分子

2、,尤其是結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然化合物,其合成方法學(xué)的研究尤為重要。二碘化釤作為一種單電子還原試劑,因其具有操作簡單、反應(yīng)溫和、選擇性高的優(yōu)點在化學(xué)合成上得到了廣泛的應(yīng)用。一系列由二碘化釤介導(dǎo)的化學(xué)反應(yīng),尤其是環(huán)合反應(yīng),更是成功用于合成多種具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物及其它功能性分子。本文以天然產(chǎn)物吲哚并喹啉和DHDA為突破口,合成了一系列吲哚并喹啉硼酸衍生物,并進行了對天然產(chǎn)物DHDA的全合成;同時,對二碘化釤介導(dǎo)的環(huán)合反應(yīng)進行了系統(tǒng)的研究。

3、　　 1.吲哚并喹啉硼酸衍生物的合成及其抗其腫瘤活性研究
　　 目前,基于有機硼酸化合物可以與cis-1,2-和cis-1,3-二醇反應(yīng)生成五元或六元環(huán)狀硼酸酯的性質(zhì),硼酸化合物被廣泛應(yīng)用于分子水平上對不同單糖化合物的識別和檢測以及細(xì)胞水平上與腫瘤細(xì)胞表面過度表達糖鏈的特異性結(jié)合。
　　 而作為一種具有多種生物活性的天然化合物,吲哚并喹啉及其衍生物的合成與生物活性研究則是該類天然產(chǎn)物的研究熱點。本文設(shè)計并利用多聚磷酸介

4、導(dǎo)的環(huán)合反應(yīng),三氯氧磷介導(dǎo)的氯代芳構(gòu)化,酰胺化等關(guān)鍵反應(yīng)成功合成了一系吲哚并喹啉的類似物--吲哚并喹啉羧酸及其硼酸衍生物,期望利用硼酸與腫瘤細(xì)胞表面具有c/s-1,2-和1,3-二醇結(jié)構(gòu)的高表達碳水化合物(如唾液酸、巖藻糖等)的可逆共價結(jié)合,提高吲哚并喹啉母體分子的抗腫瘤靶向選擇性及生物活性。我們對合成的母體化合物吲哚并喹啉羧酸及其硼酸衍生物進行了人類乳腺癌細(xì)胞株體外生長抑制活性的測試,結(jié)果表明吲哚并喹啉硼酸衍生物的抗腫瘤活性明顯高于其

5、吲哚并喹啉羧酸母體的抗腫瘤活性。與此同時,通過質(zhì)譜學(xué)研究發(fā)現(xiàn),唾液酸、巖藻糖等碳水化合物與本論文中所合成的吲哚并喹啉硼酸衍生物在溶液體系中可以形成硼酸酯共價化合物。這有助于我們理解向吲哚并喹啉羧酸中引入硼酸,可以通過硼酸官能團與腫瘤細(xì)胞表面過度表達的碳水化合物的可逆共價結(jié)合作用以提高藥物分子的靶向選擇性,進而提高其生物活性。
　　 2.天然產(chǎn)物DHDA的全合成
　　 研究發(fā)現(xiàn)具有2,3-二氫苯并呋喃結(jié)構(gòu)的天然化合物及其衍

6、生物具有良好的抗病毒以及抗腫瘤等生物活性。本文提供了一種合成具有2,3-二氫苯并呋喃母核的化合物的有效方法。該方法利用產(chǎn)率極高的重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng),立體選擇性高的碳?xì)洳迦敕磻?yīng),以及簡潔高效的碳碳偶聯(lián)反應(yīng)成功合成了天然化合物DHDA。該全合成路線共經(jīng)歷了12個直線步驟,總產(chǎn)率為17％。為進一步對該類化合物進行構(gòu)效關(guān)系評價奠定了基礎(chǔ)。
　　 3.二碘化釤介導(dǎo)的雙α,β-不飽和羰基化合物分子內(nèi)的環(huán)合反應(yīng)
　　 二碘化釤作為一種單電子

7、還原試劑,因其具有操作簡單、反應(yīng)溫和、選擇性高的優(yōu)點在化學(xué)合成上得到了廣泛的應(yīng)用。我們通過α、β-不飽和烯醚的氧化反應(yīng)、Horner-Wadsworth-Emmons烯化反應(yīng)合成了10個具有雙α,β-不飽和羰基體系的化合物,并研究了它們在二碘化釤/甲醇/四氫呋喃體系下的自由基環(huán)合反應(yīng)。結(jié)果顯示部分具有α,β-不飽和酸酯側(cè)鏈的底物分子可以發(fā)生了分子內(nèi)的自由基環(huán)合反應(yīng),而當(dāng)側(cè)鏈為α,β-不飽和烯酮時則不發(fā)生該類反應(yīng)。此外,這些α,β-不飽和