固有無序化蛋白質(zhì)預(yù)測和功能分析方法研究.pdf

1、長久以來傳統(tǒng)的生物學(xué)假說“序列→結(jié)構(gòu)→功能”在蛋白質(zhì)組學(xué)中占據(jù)著統(tǒng)治地位，即氨基酸殘基的一級序列決定了其蛋白質(zhì)分子在空間中的三維結(jié)構(gòu)，同時(shí)其蛋白質(zhì)分子在空間的確定的三維結(jié)構(gòu)也成為了蛋白質(zhì)實(shí)行生物學(xué)功能的必要條件。目前上述生物學(xué)假說已經(jīng)被人們修正，因?yàn)樵絹碓蕉嗟难芯勘砻髟S多蛋白質(zhì)還擁有非確定的三維結(jié)構(gòu)，而且這些蛋白質(zhì)仍然參與關(guān)鍵的生物進(jìn)程，包括細(xì)胞周期，基因調(diào)控，復(fù)合物的組裝以及信號傳導(dǎo)。事實(shí)上，超過33％的真核生物蛋白質(zhì)包含缺乏結(jié)構(gòu)的區(qū)

2、域，這種蛋白質(zhì)通常被稱為“固有無序化蛋白質(zhì)（IDPs）”。一些研究表明，與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)與顯著無序化的蛋白質(zhì)之間存在著強(qiáng)烈的相關(guān)性，尤其對于某些復(fù)雜疾病如癌癥、神經(jīng)性疾病、心血管疾病以及糖尿病，都被證實(shí)與固有無序化蛋白質(zhì)相關(guān)。
　　隨著蛋白質(zhì)組學(xué)的不斷發(fā)展和完善，基于固有無序化蛋白質(zhì)的非折疊蛋白質(zhì)組學(xué)做為蛋白質(zhì)組學(xué)的一部分而開始受到重視，并逐漸成為研究的熱點(diǎn)。本文試圖從固有無序化蛋白質(zhì)區(qū)域的預(yù)測、完全固有無序化蛋白質(zhì)的功能標(biāo)注以

3、及固有無序化蛋白質(zhì)在蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)和遺傳等方面的潛在作用和關(guān)聯(lián)關(guān)系等方面進(jìn)行深入的研究。本文的主要內(nèi)容如下：
　　(1)使用基于潛在變量的貝葉斯決策樹模型來預(yù)測固有無序化蛋白質(zhì)區(qū)域。
　　針對現(xiàn)有測定固有無序化蛋白質(zhì)的生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)存在的誤差，引入實(shí)驗(yàn)觀測值和實(shí)際真實(shí)值，將真實(shí)值做為潛在變量。同時(shí)，提出一種新的基于潛在變量的貝葉斯決策樹分類器模型，并通過Metropolis-Hastings實(shí)現(xiàn)的馬爾科夫鏈-蒙特卡洛方法來

4、推斷分類器模型。然后在模擬數(shù)據(jù)集合的基礎(chǔ)上，驗(yàn)證本文方法是否能夠有效地解決訓(xùn)練集合中的假陽性和假陰性。最后在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集合上對固有無序化蛋白質(zhì)區(qū)域預(yù)測也達(dá)到了較好的性能。
　　(2)針對完全固有無序化蛋白質(zhì)進(jìn)行功能標(biāo)注。
　　針對完全固有無序化蛋白質(zhì)功能標(biāo)注不同于有序化蛋白質(zhì)的功能標(biāo)注的情況，提出了一種面向完全固有無序化蛋白質(zhì)功能標(biāo)注的方法。首先，在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫上構(gòu)建了基于預(yù)測的完全固有無序化蛋白質(zhì)的功能標(biāo)注集合。同時(shí)，設(shè)計(jì)了

5、基于不同距離的氨基酸殘基特征，并使用潛在語義分析優(yōu)化特征空間來訓(xùn)練基于支持向量機(jī)的分類器。最后在固有無序化蛋白質(zhì)區(qū)域功能標(biāo)注數(shù)據(jù)庫Disprot上驗(yàn)證了方法的可靠性。
　　(3)研究固有無序化蛋白質(zhì)在人類蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中的作用。
　　構(gòu)建了高可信的人類蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，并對固有無序化蛋白質(zhì)在網(wǎng)絡(luò)中的作用進(jìn)行了分析。首先，分別對基于人類和其他物種的低通量和高通量蛋白質(zhì)相互作用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及通過預(yù)測方法得到的蛋白質(zhì)相互作用數(shù)

6、據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)建模。然后，利用層次貝葉斯模型整合各種來源的蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)來推斷人類蛋白質(zhì)相互作用組，同時(shí)使用蒙特卡洛期望最大化算法來估計(jì)層次貝葉斯模型的參數(shù)，并最終構(gòu)建了一個(gè)具有高置信度的人類蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。最后分析了固有無序化在得到的高可信人類蛋白質(zhì)相互網(wǎng)絡(luò)中的作用。
　　(4)基于固有無序化變化推斷單核苷酸變異與疾病之間的關(guān)系。
　　基于GAW17發(fā)布的千人基因組項(xiàng)目中的外顯子單核苷酸變異，本文系統(tǒng)地分析了非同義單核