基于高通量數(shù)據(jù)篩選癌相關(guān)生物標(biāo)記的可重復(fù)性研究.pdf

1、基因芯片等高通量檢測技術(shù)對癌癥等復(fù)雜疾病的研究產(chǎn)生了巨大影響。根據(jù)基因表達(dá)譜與蛋白質(zhì)相互作用等高通量數(shù)據(jù)，采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)尋找癌癥的生物標(biāo)記對了解疾病機(jī)制、預(yù)測疾病風(fēng)險有重要的意義。然而，對同一種癌癥的研究，由不同的實(shí)驗(yàn)室得到的疾病標(biāo)記通常很不一致。這引起了人們對這些疾病標(biāo)記的臨床應(yīng)用和高通量技術(shù)的可靠性的質(zhì)疑。本論文從三個方面對基于高通量技術(shù)篩選癌癥生物標(biāo)記的可重復(fù)性進(jìn)行了探討：
　　1.疾病標(biāo)記的低重復(fù)性通常被歸因于實(shí)驗(yàn)設(shè)計缺

2、陷、實(shí)驗(yàn)誤差和統(tǒng)計分析的缺陷。但是，這些來自不同樣本的疾病標(biāo)記的不一致很可能反映了生物學(xué)變異和癌癥的異質(zhì)性。以乳腺癌轉(zhuǎn)移為例，我們發(fā)現(xiàn)雖然不同數(shù)據(jù)得到的樞紐蛋白標(biāo)記的重復(fù)性很低，但是這些樞紐蛋白顯著地共享互作鄰居并和這些互作鄰居具有一致的共表達(dá)改變，而且不同數(shù)據(jù)獲得樞紐蛋白標(biāo)記共享的互作鄰居傾向于候選癌基因，并影響一些乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的通路。因此，在不同病人中，不同樞紐蛋白標(biāo)記可能通過與共享的互作鄰居發(fā)生共表達(dá)改變而影響相同的功能。

3、>　　2.在癌細(xì)胞中差異甲基化的基因作為生物標(biāo)記也被廣泛用于癌癥的診斷，同時異常的甲基化被認(rèn)為是基因在癌癥中發(fā)生表達(dá)改變的重要因素。我們分析了7種癌癥的甲基化數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)在移除批次效應(yīng)后，由研究同一疾病的不同數(shù)據(jù)得到的甲基化標(biāo)記高度一致，證明了利用甲基化芯片識別差異甲基化基因（生物標(biāo)志）的可重復(fù)性。結(jié)合表達(dá)譜數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)基因的高甲基化和表達(dá)下調(diào)顯著相關(guān)，而低甲基化只和表達(dá)上調(diào)微弱相關(guān)。我們的結(jié)果顯示，在不同癌癥中的低甲基化基因都影響

4、“角質(zhì)化”，“趨化性”，“免疫反應(yīng)”等和慢性炎癥相關(guān)的功能，提示慢性炎癥可能是誘發(fā)癌癥全局性低甲基化的因素。
　　3.由于癌癥的遺傳異質(zhì)性及各種分子改變在個體間存在很大的生物學(xué)變異，尋找少數(shù)幾個可重復(fù)的的疾病標(biāo)記可能需要數(shù)千個樣本。考慮到基因的表達(dá)行為不是孤立的，并且表達(dá)相關(guān)的基因傾向于功能相似，我們進(jìn)一步提出了一種結(jié)合Gene Ontology（GO）基因功能分類知識體系篩選疾病特征功能模塊并進(jìn)行疾病識別的方法。我們沒有選擇少量