新型含磷多肽縮合劑的研究與應(yīng)用.pdf

1、本論文主要內(nèi)容是新型、高效含磷多肽縮合劑的設(shè)計(jì)、合成及其應(yīng)用方面的研究?；趯ΜF(xiàn)有多肽縮合劑方面的文獻(xiàn)報(bào)道的研究，發(fā)現(xiàn)：(1)通過形成羧酸—磷酸，羧酸—膦酸混合酸酐中間體的縮合劑或縮合方法，混酐在氨解的時(shí)候氨基(NH2—)氮原子只進(jìn)攻羧酸的C=O部分，而不進(jìn)攻P=O，這種區(qū)域選擇性能夠大大提高反應(yīng)的產(chǎn)率，同時(shí)有效降低產(chǎn)物的消旋率，非常適合多肽合成的要求；(2)脲正離子類型的縮合劑，無論是反應(yīng)活性，還是在產(chǎn)物的收率和光學(xué)純度方面，都普遍優(yōu)

2、于其它類型的縮合劑，體現(xiàn)了很強(qiáng)的優(yōu)越性。綜合以上分析，設(shè)計(jì)了一類新型的含磷多肽縮合劑，它的分子中同時(shí)含有這兩種類型縮合劑的結(jié)構(gòu)R1，R2=alkyl，alkyl—oxy，aryl，F(xiàn)，Cl，Br，A=F，Cl，Br，OBt，OAt，OOBt)。 這類縮合劑中最簡單的一種是。它不需要預(yù)先制備，POCl3和4—N,N-二甲基吡啶(DMAP)在溶液中可以“現(xiàn)場”生成。Cbz—Phc—OH和H2N—Leu—OMe·HCl的縮合被用作模型

3、反應(yīng)，來優(yōu)化反應(yīng)所需的最佳條件：選用CH2Cl2作為溶劑，三乙胺作為堿，0.3當(dāng)量的DMAP作為催化劑，在冰水浴的條件下進(jìn)行反應(yīng)0.5～1 h左右最為合適。用此種方法在最優(yōu)反應(yīng)條件下合成了16種具有不同側(cè)鏈的保護(hù)二肽，產(chǎn)率都在90％以上，而其消旋率≤2.1％(手性O(shè)D柱)。 這種類型的縮合劑不僅可以用于酰胺鍵的形成而且可以用于酯鍵的形成。用這種縮合劑合成了20種具有不同官能團(tuán)的酯，產(chǎn)率高(95％左右)而且反應(yīng)物側(cè)鏈含有的雙鍵、三

4、鍵等官能團(tuán)不受影響；一些用常規(guī)方法很難實(shí)現(xiàn)的長鏈酸(C18)、長鏈醇(C18)的縮合，用該種方法2 h即可獲得80％以上的產(chǎn)率；另外，此類縮合劑已被實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了能夠有效地應(yīng)用于天然抗腫瘤藥物BFA的酯化結(jié)構(gòu)改造反應(yīng)中，反應(yīng)中3 h即可獲得82％的產(chǎn)率。 最后，通過合理的方案設(shè)計(jì)，論文中用31P NMR跟蹤的方法初步證明了此種縮合劑的作用機(jī)理。DMAP在整個(gè)反應(yīng)過程中起到兩次催化作用；第一次，與POCl3反應(yīng)形成復(fù)合物；第二次，與混