新型分子結(jié)構(gòu)表征在定量構(gòu)效關(guān)系中的應用研究.pdf

1、分子結(jié)構(gòu)表征(molecular structural characterization,MSC)是當代藥物分子設(shè)計與藥效評價中不可缺少的重要技術(shù)，同時也是定量構(gòu)效關(guān)系(quantitativestructure-activity relationship，QSAR)研究涉及到的第一個環(huán)節(jié)。它的核心思想是將一個有機分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)特征轉(zhuǎn)化為一組特征代碼，并伎這個過程中信息損失達到最小。目前流行的表征方法包括二維拓撲描述子和三維分子場描述

2、子等。本研究小組以原子電性和原子間距離描述不同分子環(huán)境中各類原子之間的相互作用，并結(jié)合原子類型劃分方案，提出了用于表征藥物主要是有機藥物分子結(jié)構(gòu)的新型矢量型結(jié)構(gòu)描述子：原子電性作用矢量(atomic electronegativity interactionvector，AEIV)和三維全息原子場作用矢量(three-dimensional holographic vector ofatomic interaction field，3D

3、-HoVAIF)，并進行了初步分析。研究內(nèi)容如下：
　　 ①借助原子電性作用矢量和原子雜化狀態(tài)指數(shù)，對39種丁烷衍生物類木脂素共計854個等價碳原子進行表征，并建立用于模擬該類分子13CNMR化學位移的多元線性回歸方程。所得定量結(jié)構(gòu)波譜關(guān)系模型及留一法交互檢驗相關(guān)系數(shù)分別為R2=0.962和Q2=0.925。進一步用從馬尾松松針分離所得新木脂素中20個13CNMR化學位移對模型進行外部驗證，預測結(jié)果與實驗值較接近。表明所建模型有

4、良好穩(wěn)定性和泛化力，可對丁烷衍生物類木脂素13CNMR譜學數(shù)據(jù)準確模擬。
　　 ②進一步探討AEIV的適用性。利用原子電性作用矢量描述Mannich堿中C=O與P=O所處的化學環(huán)境，并與其伸縮振動吸收峰位相關(guān)聯(lián)，利用理論計算模擬的手段對化合物分子的紅外譜圖進行歸屬和分析，取得了令人滿意的結(jié)果，表明A EⅣ與Mannich堿中C=O與P=O伸縮振動頻率有很好的相關(guān)性。
　　 ③運用三維全息原子場作用矢量(3D-HoVAIF

5、)對貓爪草中18種脂肪酸進行QSAR研究。采用逐步回歸(Stepwise Multiple Regression,SMR)進行變量篩選，偏最小二乘回歸(Partial Least Square Regression，PLS)建立定量構(gòu)效關(guān)系模型。所建模型復相關(guān)系數(shù)(R2)、留一法交互校驗(CV)復相關(guān)系數(shù)(Q2)分別為0.977和0.946。結(jié)果表明，3D-HoVAIF能較好表征貓爪草中脂肪酸的結(jié)構(gòu)信息，且所建模型具有較好穩(wěn)定性和預測能

6、力。
　　 ④運用3D-HoVAIF對30個神經(jīng)氨酸酶抑制劑進行結(jié)構(gòu)表征，采用逐步回歸篩選變量，偏最小二乘回歸建立定量構(gòu)效關(guān)系模型。所建模型的復相關(guān)系數(shù)R2、留一法交互校驗(CV)復相關(guān)系數(shù)Q2分別為0.624和0.409。得出結(jié)論：疏水作用是影響其活性的關(guān)鍵因素；3D-HoVAIF能較好表征酰基硫脲類似物結(jié)構(gòu)信息，且所建模型具有較好穩(wěn)定性和預測能力。
　　 ⑤首次將三維全息原子場作用矢量用于二肽毛細管區(qū)帶電泳遷移率預測

7、。為研究經(jīng)驗模型和多變量分析技術(shù)在二肽毛細管區(qū)帶電泳(CZE)淌度預測中的應用，建立了逐步回歸-多元線性回歸(SMR-MLR)模型。數(shù)據(jù)集包含53個二肽在pH2.5時測得的淌度值。在眾多經(jīng)驗模型中，Offord模型(即μ=Q/M2/3)與所選數(shù)據(jù)集相關(guān)性最好。故將該荷質(zhì)比形式作為描述子之一建立定量結(jié)構(gòu)-淌度關(guān)系(QSMR)模型。其他描述子則來自三維全息原子場作用矢量(3D-HoVAIF)，以表征側(cè)鏈氨基酸原子間的靜電、立體和疏水相互作用