幾類抗腫瘤激酶抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系及分子對(duì)接研究.pdf

1、激酶抑制劑的分子設(shè)計(jì)是抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。本論文圍繞幾類重要的抗腫瘤激酶抑制劑開展定量構(gòu)效關(guān)系和分子對(duì)接研究，旨在為設(shè)計(jì)新型的激酶抑制劑提供理論指導(dǎo)。論文分為四個(gè)部分。
　　第一章對(duì)激酶、激酶抑制劑、QSAR及分子對(duì)接方法進(jìn)行了概述。在QSAR部分，重點(diǎn)對(duì)分子表面靜電勢(shì)及其導(dǎo)出描述符以及近年來發(fā)展起來的各種建模方法（包括支持向量機(jī)和高斯過程等）作了相關(guān)介紹。
　　第二章圍繞靛玉紅類激酶抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系開展研究。首先，對(duì)

2、各種靛玉紅類CDK1、CDK5、GSK-3β及DRAK2抑制劑，采用多元線性回歸方法，分別建立了基于分子片段表面靜電勢(shì)參數(shù)的2D-QSAR模型。結(jié)果表明:對(duì)CDK1抑制活性而言，X片段和R1，R2取代基區(qū)域靜電相互作用的趨勢(shì)(σ2)對(duì)活性影響至關(guān)重要;對(duì)CDK5抑制活性而言，X片段獨(dú)立的正靜電勢(shì)的平均值，R1取代基獨(dú)立的靜電勢(shì)的分離度以及R2取代基獨(dú)立的負(fù)的靜電勢(shì)的平均值對(duì)活性影響最為顯著;對(duì)GSK-3β抑制活性而言，對(duì)其抑制活性影響較

3、顯著的是R1和R2取代基區(qū)域獨(dú)立靜電勢(shì)的分離度，R3和R4區(qū)域正的靜電勢(shì)的分離度等因素，相對(duì)而言，X片段的靜電勢(shì)變化對(duì)其活性的影響無關(guān)緊要;對(duì)DRAK2抑制活性而言，R4處的獨(dú)立負(fù)靜電勢(shì)的分離度對(duì)抑制活性影響最大。接著，采取PLS、SVM、LSSVM和GP等建模方法構(gòu)建了多個(gè)線性及非線性模型，模型的優(yōu)劣性通過蒙特卡羅交叉驗(yàn)證進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果表明線性模型較好地反映了該類化合物的結(jié)構(gòu)與其活性之間的關(guān)系。
　　第三章針對(duì)馬來酰胺類GS

4、K-3β抑制劑建立了基于分子片段表面靜電勢(shì)的QSAR模型。從模型結(jié)果來看，X處最正的靜電勢(shì)，R'3處獨(dú)立的正靜電勢(shì)點(diǎn)數(shù)及靜電勢(shì)的平均值，R3處電荷分離度對(duì)活性影響顯著。隨后，通過Glide模塊進(jìn)行分子對(duì)接研究。從結(jié)合圖看出R'3處宜引入羥基或者羧基等氫鍵供體基團(tuán)，與附近殘基形成多個(gè)氫鍵，R3處與附近氨基酸主要是靜電相互作用，宜在此處引入極性基團(tuán)，容易與活性部位的殘基發(fā)生靜電作用。
　　第四章開展了咔唑酰胺類BTK抑制劑的分子對(duì)接和