酪氨酸激酶抑制劑的分子對(duì)接與三維定量構(gòu)效關(guān)系的研究.pdf

1、本論文應(yīng)用CoMFA方法和對(duì)接的方法研究了兩種不同的酪氨酸激酶的抑制劑分子，即c—Kit和FGF(Fibroblast Growth Factor)激酶受體的抑制劑分子。采用對(duì)接找到合適的分子構(gòu)象，通過(guò)CoMFA方法建模，分析和探討了靜電場(chǎng)和立體場(chǎng)對(duì)配體分子的影響，總結(jié)了影響這兩個(gè)系列分子活性的主要因素，得到了一些有意義的結(jié)果。 (1)對(duì)于3-氨基苯并異唑(苯異噻唑)類化合物(c—Kit激酶抑制劑)，對(duì)接結(jié)合能(Discover

2、y studio)與活性之間有良好的線性關(guān)系，其線性相關(guān)系數(shù)為R=—0.718。所得coMFA模型的統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)為：q2=0.629，R2=0.953，SD=0.157，F(xiàn)=91.0。一些重要的影響化合物活性的因素為：取代基R1應(yīng)有的高的正電荷，R3和R4應(yīng)有大體積，且R4取代基的第一個(gè)原子應(yīng)有高的負(fù)電荷，C端末應(yīng)有高的正電荷，R5應(yīng)為小體積，取代基X大體積有利。 (2)對(duì)于吡啶并異啶類衍生物(FGF激酶抑制劑)，對(duì)接結(jié)合能(Do

3、ck)與活性之間有比較好的線性關(guān)系，其線性相關(guān)系數(shù)為R=—0.660。所得CoMFA模型的統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)為：q2=0.718，R2=0.937，SD=0.148，F(xiàn)=59.4。一些重要的影響化合物活性的因素為：R1和R2體積都要適當(dāng)，且取代基末端正電荷要高，R4和R5大體積有利，且R4取代基的第一個(gè)原子應(yīng)有高的負(fù)電荷，C端末應(yīng)有高的正電荷。 以上研究結(jié)果可為這兩種酪氨酸激酶抑制劑衍生物的結(jié)構(gòu)改良、分子設(shè)計(jì)、合成及作用機(jī)理分析提供理論