激活素受體樣激酶抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系和分子對(duì)接研究.pdf

1、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)相較于傳統(tǒng)的HTS和組合化學(xué)能夠更有針對(duì)性的搜尋，繼而提高新型藥物分子的命中率。它不僅能在分子的基礎(chǔ)上解釋藥物的治療活性，也能預(yù)測(cè)可改善生物活性的新的衍生物。在藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中，CADD主要用于三個(gè)方面:(1)將大型化合物庫(kù)過(guò)濾成可以進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測(cè)試的少數(shù)活性化合物的集合;(2)指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，增加其親和力或優(yōu)化藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，包括吸收，分布，代謝，排泄和潛在毒性(ADMET);(3)設(shè)計(jì)新化合物

2、，通過(guò)“分子生長(zhǎng)法”或“片段拼接法”設(shè)計(jì)新的化學(xué)型態(tài)。
　　本論文共分為4章:
　　第一章:分為兩個(gè)部分，第一部分簡(jiǎn)單概述了藥物發(fā)現(xiàn)與分子模擬的基本發(fā)展路線;第二部分詳細(xì)介紹了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族與激活素受體樣激酶的關(guān)系，以及它們發(fā)揮生物作用的機(jī)制。
　　第二章:重點(diǎn)探討了計(jì)算方法學(xué)，主要分析了定量構(gòu)效關(guān)系、分子對(duì)接以及同源建模的原理及方法學(xué)，簡(jiǎn)單介紹了本課題的研究路線。
　　第三章:采用同源建模方法構(gòu)建ALK4，

3、ALK7蛋白晶體結(jié)構(gòu);利用分子對(duì)接方法，對(duì)比分析了EW-7197和Galunisertib兩個(gè)臨床在研藥物分子分別與ALK5的蛋白晶體相互作用的機(jī)制和區(qū)別，并將EW-7197與激活素受體樣激酶的7個(gè)亞型分別進(jìn)行分子對(duì)接，逐一解析其與相應(yīng)蛋白的相互作用模式和機(jī)制，進(jìn)一步驗(yàn)證其對(duì)ALK5的選擇性。
　　第四章:采用3D-QSAR和分子對(duì)接方法，對(duì)與EW-7197具相同母核的一系列咪唑類(lèi)ALK5抑制劑進(jìn)行分子對(duì)接和3D-QSAR研究。以