類黃酮AChE抑制劑的設計、合成和構效關系研究.pdf

1、阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease,AD)又稱早老性癡呆,是一種以進行性記憶和認知功能缺損為特征的神經退行性疾病,典型癥狀與腦內膽堿能功能缺陷有關,是造成老年人癡呆最常見的原因。臨床治療AD最為有效的藥物是乙酰膽堿酯酶抑制劑(Acetylcholinesterase Inhibitor,AChEI)。但是,已上市藥物仍存在許多不足,因此研制新型AChE抑制劑仍然是目前AD新藥研發(fā)的熱點。在前期工作中,本課題組從ACh

2、E具有中心和外周兩個活性結合位點的結構特性出發(fā),分別保留多奈哌齊中的二甲氧基茚酮(與外周位點結合)和利伐司替明中的芐基叔胺(與中心位點結合)藥效團,通過氧原子或碳原子進行連接,設計并合成了新型的茚酮類AChE抑制劑,絕大多數(shù)化合物都具有較強的AChE抑制活性?；谇捌诠ぷ骰A,本文對茚酮部分進行了結構改造,以考察該部分結構對活性的影響。用苯并呋喃酮、苯并吡喃酮、苯并二氫吡喃酮以及開環(huán)的苯乙酮結構替代茚酮類衍生物中的茚酮結構部分,同時保留

3、叔胺結構,設計合成了擁有類似結構的一系列新的類黃酮衍生物,分別為噢弄、二氫噢弄、查耳酮、黃酮、異黃酮和黃烷酮。這些化合物保留了能與AChE結合的4個主要的官能團,分別為苯環(huán)、酮羰基、芐基以及叔胺,而且分子的長度與茚酮類衍生物相近,預計它們能同時與AChE的中心和外周兩個活性位點發(fā)生結合,不但能夠顯著抑制腦內乙酰膽堿的水解,提高ACh濃度,而且還能抑制由AChE引起的Aβ聚集,起到保護神經細胞的作用,達到更好治療AD的效果。經過文獻調研,

4、設計了原料易得、操作簡便、收率較高的類黃酮衍生物的合成路線。共制備了目標化合物36個,其中噢弄、二氫噢弄、查耳酮、黃酮、黃烷酮和異黃酮衍生物各6個,均為新化合物。所有目標物的結構經1HNMR、IR測試確證。對合成的36個類黃酮目標物進行了體外乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制活性測試,結果表明:絕大多數(shù)化合物都顯示較強的AChE抑制活性,IC50≤10-6mol/L,其中3個化合物的IC50達到4～5nmol/L,相對于多奈哌齊抑酶活性有所提