氨基噻唑類衍生物BACE-1抑制劑的設(shè)計、合成及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、早老性癡呆(Alzheimer’s disease,AD)是嚴重危害人類健康的神經(jīng)退行性疾病,研究證實,β-淀粉樣蛋白肽(Aβ)很可能是AD的始發(fā)因素和中心環(huán)節(jié),BACE-1是催化Aβ產(chǎn)生的初始和控速步驟的限速酶。非肽類BACE-1抑制劑已經(jīng)成為當前AD治療中最有前景的前沿領(lǐng)域之一。通過對兩個先導物(2-氨基吡啶類化合物2-3,2-氨甲基噁二唑類化合物2-56)與BACE1復合物晶體結(jié)構(gòu)的詳細分析,結(jié)合OM99-2與BACE1復合物品體

2、的結(jié)構(gòu)信息,本論文選取化合物2-3的骨架,根據(jù)生物電子等排原理,在1位分別引入2-氨基噻唑、2-氨基噁唑和2-氨基噻二嗪,使氨基雜環(huán)片段能與BACE-1的Asp32、Asp228形成氫鍵作用,2位通過醚鍵引入芳環(huán)片斷,使之與S2’親水口袋發(fā)生良好結(jié)合,5位引入取代芳雜環(huán),并且通過連接鏈種類和長度的變化,調(diào)整與酶的重要疏水口袋(S1,S3)的結(jié)合,設(shè)計得到新型的氨基雜環(huán)類β-分泌酶抑制劑。進一步根據(jù)藥物設(shè)計的開環(huán)原理,用氨基脲片段替代氨基

3、雜環(huán),得到新型的氨基脲類抑制劑。通過對目標化合物的逆合成分析,設(shè)計了合理的合成路線,共合成了49個新型的氨基雜環(huán)類及氨基脲類衍生物,并采用了1H NMR、MS確證結(jié)構(gòu)。對所得的化合物進行了體外BACE-1抑制活性篩選,結(jié)果表明:共有12個化合物的酶抑制率超過50％,以氨基噻二嗪類衍生物的抑制活性為最強,其中化合物Ⅲ-4的IC50達到9.9μM。挑選活性較好的化合物Ⅳ-4、Ⅳ-9和Ⅳ-19進行了細胞膜透過性與細胞吸收動力學測試,結(jié)果表明這