擬肽類HTLV-Ⅰ蛋白酶抑制劑的合成及構效關系研究.pdf

1、人類T細胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)的感染可以導致成人T細胞白血病(ATL)和熱帶痙攣性下肢癱瘓/HTLV-Ⅰ相關脊髓病(TSP/HAM)等其他慢性疾病，目前全世界范圍內有2-3千萬人為病毒攜帶者。HTLV-Ⅰ蛋白酶與這一病毒的復制密切相關，抑制蛋白酶的活性能夠有效地阻止病毒的復制。因此，HTLV-Ⅰ蛋白酶是一個非常重要的抗HTLV-Ⅰ感染的研究靶點。 天然肽分子易于被體內的酶降解而失去活性，本文設計將含有羥甲羰基(HMC)

2、結構的(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸(Apns)作為非天然氨基酸殘基，引入底物的結構中，模擬天然底物被蛋白酶水解的過渡態(tài)類似物，從而阻斷天然底物與酶的結合，有效抑制HTLV-Ⅰ蛋白酶活性。以KNI-10455(IC50=140nM)作為先導化合物，在C端和N端引入不同的取代胺基和取代羧基，并逐步減小分子結構，通過液相合成的方法制備了66個未見文獻報道的擬肽類化合物，其中53個為四肽化合物，9個為三肽化合物，4個為二肽化

3、合物。新化合物的結構經核磁共振氫譜和質譜檢測確證。 采用蛋白酶抑制劑活性測定方法對新化合物進行了初步抗HTLV-Ⅰ和HIV-1蛋白酶活性篩選。結果顯示53個四肽化合物在50nM濃度下顯示了較高的HIV-1蛋白酶抑制率(>97％)；42個四肽抑制劑具有高于先導化合物的抗HTLV-Ⅰ蛋白酶活性(IC50<137nM)；二肽和三肽化合物在600nM濃度下對HTLV-Ⅰ蛋白酶沒有顯著的抑制作用(<14％)；其中活性最強的化合物是(R)-