新結(jié)構(gòu)非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、黃嘌呤氧化酶是體內(nèi)尿酸生成反應(yīng)的關(guān)鍵酶，它催化黃嘌呤生成尿酸及次黃嘌呤生成黃嘌呤。目前，已有兩個(gè)黃嘌呤氧化酶抑制劑被FDA批準(zhǔn)作為抗痛風(fēng)藥物，即由Glaxo Smithkine公司于1963年上市的別嘌呤醇和由帝人公司于2009年上市的的非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）非布索坦。非布索坦具有極好的治療痛風(fēng)效果，但其引起肝功能異常、頭痛等副作用是無(wú)法被忽視的，因此研究開(kāi)發(fā)新型低毒高效的非嘌呤類(lèi)XOI具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
　　我們

2、課題組運(yùn)用基于藥效團(tuán)模式的藥物發(fā)現(xiàn)策略，發(fā)現(xiàn)了具有1H-咪唑-4-羧酸-5-酰胺結(jié)構(gòu)的新型非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑LXM-7（IC50=1.32μM），從該化合物出發(fā)，我們圍繞1H-咪唑-4-羧酸-5-酰胺結(jié)構(gòu)骨架，分別針對(duì)C-4位苯酰胺的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)取代、C-5位羧酸基團(tuán)的生物相容性置換以及咪唑環(huán)的成藥性和結(jié)構(gòu)新穎性?xún)?yōu)化三條途徑，對(duì)這類(lèi)新結(jié)構(gòu)的XOI進(jìn)行了系統(tǒng)的藥效團(tuán)探索和結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究。
　　第一類(lèi)結(jié)構(gòu)改造保持咪唑5-位羧酸不變，

3、考察4-碳酰胺的氨基結(jié)構(gòu)，包括5-羧酸苯胺的苯環(huán)上3-或4-位取代基結(jié)構(gòu)對(duì)活性的影響；引入環(huán)丙胺，考察脂肪胺對(duì)活性的影響；引入肉桂胺，考察酰胺和苯基之間的距離對(duì)活性的影響。第二類(lèi)結(jié)構(gòu)改造依然保持咪唑5-羧酸不變，考察4-碳酰苯胺的苯環(huán)3,4-位雙取代基的電性效應(yīng)（C-3位）和親脂性（C-4位）對(duì)化合物生物活性和脂溶性的影響；將苯胺衍生為吲哚胺，考察芳香性強(qiáng)弱對(duì)化合物活性的影響。由于羧基不易透過(guò)細(xì)胞膜，故第三類(lèi)改造針對(duì)咪唑環(huán)上C-4位的羧

4、基進(jìn)生物相容性置換，以甲酰氨、甲酰肼、N-環(huán)丙基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N-羥基甲酰胺進(jìn)行衍生，考察活性與理化性質(zhì)的平衡。第四類(lèi)改造是對(duì)咪唑環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)衍生，以獲得新的結(jié)構(gòu)類(lèi)型。
　　我們將所合成的34個(gè)咪唑-4,5-二羰基衍生物對(duì)黃嘌呤氧化酶進(jìn)行活性測(cè)試，結(jié)果顯示，苯胺C-3位引入強(qiáng)吸電子基團(tuán)（-CN、-NO2）組合苯胺C-4位引入親脂性片段（烷氧基、鹵素、脂肪胺）對(duì)活性是非常有利的，其中活性最好化合物2-19的IC50達(dá)5.5