非布司他類似物的設(shè)計(jì)、合成與黃嘌呤氧化酶抑制活性研究.pdf

1、目的:
　　 目前臨床上使用的抗痛風(fēng)藥物品種有限，且大多伴有的毒副作用，以非布司他為代表的新型非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑的上市，開創(chuàng)了痛風(fēng)治療的新時(shí)代。非布司他作為作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制明確的首創(chuàng)藥物，我們相信運(yùn)用藥物設(shè)計(jì)策略對(duì)它進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，能夠找到活性更好的治療痛風(fēng)藥物。
　　 方法:
　　 綜合非布司他和FYX-051與酶的作用機(jī)制，本文以非布司他為先導(dǎo)化合物，保留其苯基噻唑的母核結(jié)構(gòu)，在苯環(huán)的對(duì)位引入各種烷氧

2、取代基，將噻唑環(huán)上的甲基替換為芳雜環(huán)基——噻吩環(huán)、呋喃環(huán)，構(gòu)造出類似于吡啶環(huán)的正電性中心而與Mo-pt中心形成共價(jià)鍵，以期設(shè)計(jì)出基于結(jié)構(gòu)和機(jī)制雙重抑制作用的非布司他類似物。由此設(shè)計(jì)了兩個(gè)系列的2-苯基噻唑-5-甲酸類化合物，并與酶進(jìn)行分子對(duì)接研究。
　　 以對(duì)羥基苯甲腈為起始原料，經(jīng)鹵代、烴化、硫代甲?；玫街虚g體3-溴-4-烷氧基苯基硫代甲酰胺，再分別與相應(yīng)的活性磺酸酯中間體進(jìn)行環(huán)合、氰化、水解反應(yīng)，合成目標(biāo)化合物。采用牛源的

3、黃嘌呤氧化酶，對(duì)所合成的化合物進(jìn)行體外抑制活性評(píng)價(jià)。
　　 結(jié)果:
　　 設(shè)計(jì)并合成了17個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的化合物，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、HRMS和IR確證。體外抑制活性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，化合物L(fēng)YY-S-004、LYY-S-005和LYY-S-010活性較好，但仍不如非布司他。所合成的化合物噻唑環(huán)4位取代為噻吩環(huán)的系列化合物活性優(yōu)于呋喃環(huán)系列;苯環(huán)對(duì)位取代為異丙基時(shí)，兩組系列化合物均顯示較好的活性。
　　 結(jié)論: