常山酮類似物的合成及其活性研究.pdf

1、常山酮是中藥常山提取物常山堿的鹵代衍生物。常山酮具有廣譜高效、低交叉耐藥性、毒性小等優(yōu)點(diǎn)，而廣泛應(yīng)用于雞球蟲病的預(yù)防和治療。近年研究發(fā)現(xiàn)，常山酮是一種新型 I型膠原纖維合成抑制劑，已經(jīng)臨床應(yīng)用于硬皮病的治療。隨后發(fā)現(xiàn)常山酮還可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并已用于治療前列腺、乳腺、膀胱以及肺癌等多種癌癥的臨床研究。然而，常山酮的哌啶環(huán)中間體合成工藝較為復(fù)雜，目前國(guó)內(nèi)還無(wú)法實(shí)現(xiàn)常山酮的工業(yè)化生產(chǎn)。再者，常山酮與常山堿的結(jié)構(gòu)差異僅在喹唑啉酮6,7

2、位的取代基不同，其藥理活性差異很大。因此，本文針對(duì)哌啶環(huán)中間體的合成路線的關(guān)鍵點(diǎn)和技術(shù)難點(diǎn)進(jìn)行研究，并應(yīng)用于常山酮類似物的合成，以得到的3個(gè)哌啶環(huán)關(guān)鍵中間體與6,7-不同取代的喹唑啉酮類化合物進(jìn)行縮合、脫保護(hù)反應(yīng)研究，所得化合物用于抑菌和細(xì)胞毒活性的初步考察。
　　在哌啶環(huán)中間體片段的合成中，2-位烯丙基的引入是整個(gè)合成過(guò)程最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。本文在文獻(xiàn)報(bào)道的眾多哌啶環(huán)中間體合成路線基礎(chǔ)上，特別是參考了Takeuchi小組和華東理工大學(xué)

3、課題組的前期研究成果，進(jìn)行路線篩選、優(yōu)化和改進(jìn)研究，成功實(shí)現(xiàn)了哌啶環(huán)上2-位側(cè)鏈的引入，進(jìn)而合成了3個(gè)關(guān)鍵哌啶環(huán)中間體，2-(溴甲基)-[3,2-b]吡啶并六氫呋喃-4(2H)-1-甲酸芐酯（3-a）、2-(溴甲基)-2-甲氧基-[3,2-b]吡啶并六氫呋喃-4(2H)-1-甲酸芐酯（3-b）和2-(溴甲基)-2-羥基-[3,2-b]吡啶并六氫呋喃-4(2H)-1-甲酸芐酯(3-c)。本方法反應(yīng)條件溫和，操作更簡(jiǎn)便，收率提高。以上3個(gè)中

4、間體均以1H NMR和ESI-MS進(jìn)行表征并得到確證。其中化合物3-b為合成難度較大的中間體。而化合物3-c在表征方面尚未有文獻(xiàn)報(bào)道。具體合成工作如下：
　　1、基于Takeuchi小組路線，以3-羥基吡啶為原料，經(jīng)芐基保護(hù)、O-烯丙基化、還原、氯甲酸芐酯交換保護(hù)基并重排、再經(jīng)硼氫化鈉還原、溴代環(huán)合即得到2-(溴甲基)-[3,2-b]吡啶并六氫呋喃-4(2H)-1-甲酸芐酯（3-a），總收率為35％。在制備化合物2-烯丙基-3-哌

5、啶酮-1-甲酸芐酯（2-d）時(shí)，發(fā)現(xiàn)室溫下保護(hù)基Cbz和 Bn替換難以反應(yīng)完全，但可采取直接進(jìn)行下一步實(shí)驗(yàn)的方法，即通過(guò)一鍋法加熱回流的方法實(shí)現(xiàn)了關(guān)鍵的鄰位重排，得到較高收率的2-位烯丙基取代的2-d。在優(yōu)化的條件下，收率高達(dá)76%，相比于文獻(xiàn)結(jié)果大為提高。且路線簡(jiǎn)潔，后處理更簡(jiǎn)便，重復(fù)性良好。
　　2、化合物3-a在堿作用下脫除HBr，再親核加成得到化合物3-b，酸水解即可得到3-c。以上反應(yīng)用分步法和一鍋法分別進(jìn)行了比較試驗(yàn)，

6、結(jié)果表明，得到化合物3-c的收率，分別為58%和23%，說(shuō)明分步法優(yōu)于一鍋法。
　　其后，本文利用合成的3個(gè)關(guān)鍵中間體3-a～c分別與6,7-不同取代的喹唑啉酮類化合物1a～e縮合，脫保護(hù)反應(yīng)，得到10個(gè)新型的常山酮類似物，并考察了不同條件對(duì)縮合反應(yīng)的影響，所得化合物收率為25%~68%。
　　最后，本文對(duì)以上10個(gè)新型常山酮類似物進(jìn)行了抑菌活性的初步考察，與萬(wàn)古霉素、青霉素和環(huán)丙沙星等抗菌素進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，化合物2a