Anordiol類似物的合成及其抗生育和抗腫瘤活性研究.pdf

1、我國是世界上人口最多的發(fā)展中國家。人口眾多、資源相對(duì)不足，環(huán)境承載能力較弱是我國現(xiàn)階段的基本國情。人口問題是關(guān)系我國經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展的關(guān)鍵性因素。而實(shí)行計(jì)劃生育就是控制人口數(shù)量的重要手段之一，其中又以避孕藥的使用最為方便和廣泛，在人口控制中發(fā)揮了巨大的作用，它能幫助婦女避免非意愿妊娠，更好的保護(hù)婦女身心健康。
　　 雙炔失碳酯是我國于70年代自行研制的甾體避孕藥物，開始曾試用于抗早孕，后來將其改為探親避孕藥。雙炔失碳酯在體內(nèi)實(shí)際上是

2、由雙炔失碳醇發(fā)揮作用。它臨床用法較繁復(fù)，吸收較差，用藥量大，避孕有效率不高；有明顯的雌激素樣副作用，惡心嘔吐等類早孕反應(yīng)明顯。
　　 國內(nèi)外除繼續(xù)對(duì)其藥理和臨床進(jìn)行研究外，還合成了此類結(jié)構(gòu)的大量衍生物，以期尋找比雙炔失碳酯活性更高而副作用較小的藥物。綜合對(duì)雙炔失碳酯的結(jié)構(gòu)改造工作，我們發(fā)現(xiàn)保留A環(huán)失碳甾體基本骨架，而對(duì)其側(cè)鏈、取代基團(tuán)進(jìn)行改變的大部分衍生物均具有一定的抗生育生物活性，其中不乏一些活性較高的化合物。
　　

3、我國科研工作者還于1989年首次發(fā)現(xiàn)雙炔失碳酯具有抗腫瘤作用，并證實(shí)其a體具有此種作用。后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)雙炔失碳酯對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均具有一定的抑制作用，提示其可做為腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，在抗腫瘤的協(xié)同化療中發(fā)揮作用。
　　 已于2000年在歐洲國家注冊(cè)上市的地諾孕素是迄今為止唯一的一種17位不含乙炔基團(tuán)的孕激素類甾體避孕藥物。其孕激素活性為D-18-甲基炔諾酮的十倍；同時(shí)還具有較好的激素生物活性譜，生物利用度高，毒副作用低，無遺傳毒危害

4、。
　　 本文對(duì)雙炔失碳醇的結(jié)構(gòu)改造工作保留了其“A環(huán)失碳甾體骨架”，參照地諾孕素藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)重點(diǎn)對(duì)側(cè)鏈進(jìn)行改造，在其2α、17α位引入CH2R基團(tuán)，以取代雙炔失碳醇結(jié)構(gòu)中的乙炔基。我們引入親脂性芳香環(huán)、硫醚鍵等使分子的脂溶性增加：或引入親水性的氨基使分子的親水性增加。以此比較此兩種類型化合物的生物活性。
　　 在整個(gè)合成過程中，我們以雙炔失碳酯為原料，首先合成其17-單酮或2，17-雙酮化合物，再分別與硫鎓鹽試劑反應(yīng)，

5、生成17-單環(huán)氧和2，17-雙環(huán)氧兩個(gè)中間體。最后用親核試劑對(duì)這兩個(gè)中間體的三元氧環(huán)進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，最終合成了兩類化合物：雙炔失碳醇17α-CH2R單取代類似物和雙炔失碳醇2α，17α-CH2R雙取代類似物，共30個(gè)化合物。
　　 在合成Anordiol類似物的關(guān)鍵中間體17位單酮物時(shí)，參考了本實(shí)驗(yàn)室原來的合成路線，但通過對(duì)化合物分子構(gòu)象及反應(yīng)機(jī)理的分析，改變了反應(yīng)條件，收率可由原來的20％左右穩(wěn)定提高到45％。
　　 此

6、外，由于有研究證明雙炔失碳酯的2位立體構(gòu)型對(duì)藥物的抗生育及抗腫瘤活性均具有決定性的影響，因此確證三元氧環(huán)開環(huán)后2位的立體構(gòu)型就顯得至關(guān)重要。而我們通過NMR法證明了我們所合成的化合物為具有生理活性的α體。
　　 采用類似的方法，我們合成了地諾孕素的7個(gè)類似物。
　　 將這37個(gè)化合物用原代培養(yǎng)的大鼠黃體細(xì)胞模型進(jìn)行了初步的體外抑制黃體細(xì)胞活性篩選，結(jié)果顯示：雙炔失碳醇的類似物中，10個(gè)化合物的活性明顯強(qiáng)于陽性對(duì)照；而地諾

7、孕素的7個(gè)類似物中，2個(gè)化合物的活性明顯強(qiáng)于陽性對(duì)照。
　　 考慮到文獻(xiàn)報(bào)道雙炔失碳酯還具有一定的體外抗腫瘤活性，因此我們對(duì)30個(gè)雙炔失碳醇的類似物進(jìn)行了初步的體外抑制卵巢癌細(xì)胞SKOV3實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示大多數(shù)化合物的抗腫瘤活性要強(qiáng)于雙炔失碳醇。
　　 初步的抗生育及抗腫瘤藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明：雙炔失碳醇的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)本文設(shè)計(jì)思路改造后仍具有優(yōu)良的體外抑制黃體細(xì)胞活性，而其2、17位乙炔基并非不可或缺的功能團(tuán)，這就為以后此類化合