紫玉盤(pán)屬抗腫瘤活性成分Zeylenone類(lèi)似物的設(shè)計(jì)與合成研究.pdf

1、紫玉盤(pán)屬(Uvaria)植物屬于番荔枝科(Annonaceae)紫玉盤(pán)族(Tib.Uvariease)，主要含有多氧取代環(huán)己烯、番荔枝內(nèi)酯、黃酮等成分。研究表明多氧取代環(huán)己烯類(lèi)化合物，特別是環(huán)己烯酮類(lèi)具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。其中Zeylenone對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞、乳腺癌、肝癌細(xì)胞等具有強(qiáng)烈的抗腫瘤活性，對(duì)多藥耐藥性菌株有顯著的殺傷作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞的腺苷、尿苷轉(zhuǎn)運(yùn)有明顯的抑制作用。一些具有抗癌活性的天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中均有高度官能化的環(huán)己烯酮結(jié)構(gòu)

2、特征。 鑒于目前對(duì)多氧取代環(huán)己烯(酮)類(lèi)化合物的研究側(cè)重于從植物中分離純化，而多氧取代環(huán)己烯類(lèi)具有多個(gè)取代基，其取代基的種類(lèi)、構(gòu)型和位置的不同，導(dǎo)致抗腫瘤活性差異。研究多氧取代環(huán)己烯(酮)類(lèi)的構(gòu)效關(guān)系，可能會(huì)尋找到抗腫瘤藥的先導(dǎo)化合物。因此，本文對(duì)Zeylenone進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾，在保留α，β-環(huán)己烯酮的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了兩類(lèi)含多氧取代環(huán)己烯酮類(lèi)化合物，并運(yùn)用仿生學(xué)原理設(shè)計(jì)了兩條合成路線。一條合成路線以莽草酸為原料，經(jīng)甲醇酯化、

3、丙酮叉保護(hù)順式鄰二羥基、叔丁基二甲基硅烷保護(hù)羥基、還原α，β-不飽和酯、羥基再用苯甲酰氯酯化、同時(shí)脫去丙酮叉和叔丁基二甲基硅烷、2,3-丁二酮保護(hù)反式鄰二羥基、氧化烯丙醇，最后脫2,3-丁二酮，共九步反應(yīng)，總產(chǎn)率為5.3％；另一條合成路線從第一條路線的第五步產(chǎn)物開(kāi)始，烯烴進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)雙羥基化、丙酮叉保護(hù)順式鄰二羥基、脫去叔丁基二甲基硅烷、對(duì)甲苯磺酰氯酯化羥基、消除反應(yīng)、脫去丙酮叉，最后氧化烯丙醇，共十二步反應(yīng)，前十一步反應(yīng)的總產(chǎn)率為1.3

4、％。總共得到15個(gè)新化合物(LT-2，LT-3，LT-4，LT-5，LT-6，LT-7，LT-8，LT-9，LF-6a，LF-6b，LF-7，LF-8，LF-9，LF-10，LF-11)，2個(gè)多氧取代環(huán)己烯酮類(lèi)(LT-8，LT-9)，9個(gè)多氧取代環(huán)己烯類(lèi)化合物(IX-1，LT-2，LT-3，LT-4，LT-5，LT-6，LT-7，LF-10，LF-11)，其結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)1H-NMR、IR和HR-MS確證。對(duì)目標(biāo)化合物和中間體的制備方法也進(jìn)