海洋生物堿Ningalin B類似物的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤多藥耐藥活性研究.pdf

1、腫瘤多藥耐藥(Multidrug resistance，MDR)使得腫瘤化療面臨嚴(yán)重挑戰(zhàn)。藥物外排是造成MDR現(xiàn)象的最主要耐藥機(jī)制之一。P-糖蛋白(P-gp)介導(dǎo)的外排泵在多種耐藥腫瘤中高表達(dá)并外排多數(shù)抗腫瘤藥物。截止目前，P-gp抑制劑的發(fā)展已經(jīng)經(jīng)歷了三代，然而，只有極少數(shù)低毒、高效、特異的P-糖蛋白抑制劑被發(fā)現(xiàn)，但卻沒有進(jìn)入臨床應(yīng)用的藥物。因此，尋找新型低毒、高效、特異的P-糖蛋白抑制劑是能否克服腫瘤多藥耐藥的關(guān)鍵。
　　本課

2、題組前期對海洋天然產(chǎn)物ningalin B進(jìn)行改造，首次合成并評價(jià)了一系列吡咯二酮類全甲基化NingalinB的類似物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)苗頭化合物可以作為P-gp抑制劑進(jìn)行使用。本課題擬對這些抑制劑進(jìn)一步優(yōu)化，并對P-gp抑制機(jī)制進(jìn)行深入系統(tǒng)地研究，以便發(fā)現(xiàn)有臨床應(yīng)用前景的對P-gp特異性抑制的抗腫瘤多藥耐藥先導(dǎo)化合物。
　　基于實(shí)驗(yàn)室前期發(fā)現(xiàn)的苗頭化合物1-4，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室前期對全甲基化NingalinB的類似物構(gòu)效關(guān)系的研究，我們

3、對化合物的A、B環(huán)及取代基的種類及數(shù)目、C環(huán)取代基種類和Ningalin B二聚體進(jìn)行考察，共設(shè)計(jì)并合成了29個(gè)新化合物。所有新化合物都經(jīng)過NMR和HRMS驗(yàn)證。
　　生物活性實(shí)驗(yàn)測試使用了乳腺癌細(xì)胞株MDA435/LCC6以及耐藥細(xì)胞株MDA435/LCC6MDR進(jìn)行P-gp介導(dǎo)的腫瘤MDR逆轉(zhuǎn)活性的研究。其中1.0μM化合物10、12、18、23、和31能夠逆轉(zhuǎn)LCC6MDR細(xì)胞對紫杉醇的耐藥，其逆轉(zhuǎn)倍數(shù)RF值分別為11.8、