新型姜黃素類似物設(shè)計(jì)合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、天然產(chǎn)物姜黃素是中藥姜黃、郁金、莪術(shù)的主要活性成份。其在抗炎、抗氧化和抗腫瘤方面的活性受到廣泛關(guān)注。在美國，多個(gè)以姜黃素為對(duì)象的抗腫瘤、抗炎、抗老年癡呆(AD)和抗糖尿病研究已進(jìn)入臨床階段。但姜黃素自身的活性低、口服生物利用度低等缺陷限制了其臨床應(yīng)用。
　　 本論文工作以姜黃素為先導(dǎo)化合物，針對(duì)對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展及耐藥性產(chǎn)生均具有重要貢獻(xiàn)的兩個(gè)靶點(diǎn)NF-κB及TrxR，設(shè)計(jì)合成了多類結(jié)構(gòu)新穎的姜黃素類似物。通過細(xì)胞和分子水平的

2、活性篩選，分別發(fā)現(xiàn)了活性突出的化合物并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究。主要工作及成果如下：
　　 1.設(shè)計(jì)、合成了四類姜黃素類似物：β-二酮姜黃素類似物，單酮姜黃素類似物，4-芳亞甲基姜黃素類似物和4-羥亞甲基姜黃素類似物。其中有28個(gè)為新化合物；
　　 2.通過細(xì)胞水平抗腫瘤活性篩選；發(fā)現(xiàn)多個(gè)高活性分子，其中4-芳亞甲基類黃素類似物表現(xiàn)突出，化合物t5的抗腫瘤活性比姜黃素提高約兩個(gè)數(shù)量級(jí)；
　　 3.通過NF-κB

3、信號(hào)通路抑制實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)大部分4-芳亞甲基姜黃素類似物具有優(yōu)良的NF-κB抑制活性，部分化合物活性約比姜黃素提高10倍；
　　 4.通過比較化合物抗腫瘤和NF-κB抑制活性，確定NF-κB是姜黃素類似物抗腫瘤的主要靶點(diǎn)之一。篩選出的化合物活性達(dá)到或超過其它同類研究水平；
　　 5.通過細(xì)胞水平和體外重組IKK抑制實(shí)驗(yàn)，對(duì)高活性分子抑制NF-κB信號(hào)通路的作用機(jī)理進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)IKKβ是4-芳亞甲基姜黃素類似物抑制NF