姜黃素類似物的合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性疾病。征服癌癥是人類的共同愿望，對(duì)于癌癥的治療，抗腫瘤藥物正占據(jù)越來越重要的地位。開發(fā)高效、低毒的抗腫瘤藥物是征服癌癥的不可或缺的工作。
　　 姜黃素是姜黃植物根莖提取物的主要活性成分，具有廣泛的藥理活性。眾多細(xì)胞試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)證明姜黃素具有明確的抗腫瘤活性，姜黃素可以抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，抗癌譜廣，毒副作用小，可作為抗突變劑以及抗促癌劑，對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展多階段均有明顯的抑制效果，對(duì)同一腫瘤同時(shí)發(fā)

2、揮多種效能。美國國立腫瘤研究所已將姜黃素列為第3代癌化學(xué)預(yù)防藥。
　　 但姜黃素本身難溶于水，其水溶液在中性至堿性條件下不穩(wěn)定，姜黃素在體內(nèi)的抗腫瘤活性偏低、體內(nèi)吸收少、代謝過快、生物利用度低，極大地限制了它的應(yīng)用。為了提高藥物的穩(wěn)定性及靶向性，增強(qiáng)其抗腫瘤活性，減少對(duì)正常組織的毒副作用，篩選低毒高效的抗癌新藥，有必要對(duì)姜黃素進(jìn)行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)修飾或根據(jù)姜黃素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)合成姜黃素類似化合物。
　　 本論文以姜黃素為先導(dǎo)化合物，

3、合成了3個(gè)系列61個(gè)姜黃素類似物。對(duì)合成化合物進(jìn)行體外腫瘤細(xì)胞增殖抑制試驗(yàn)，篩選出一批具有強(qiáng)抗腫瘤活性的姜黃素類似物，并研究了姜黃素類似物抗腫瘤活性與其結(jié)構(gòu)之間的構(gòu)效關(guān)系。
　　 本論文采用15種芳香甲醛或取代芳香甲醛分別與6種酮(環(huán)己酮、環(huán)戊酮、丙酮、哌啶酮、四氫吡喃-4-酮、四氫噻喃-4-酮)反應(yīng)，共合成3系列61個(gè)姜黃素類似物，其中11種合成物經(jīng)SCI finder數(shù)據(jù)庫檢索為未見合成報(bào)道的化合物，分別為：E11、F4、F

4、9、F10、F11、EN1、EN3、FN1、FN3、ES、FS。紅外光譜測(cè)定、質(zhì)譜分析、碳?xì)浜舜殴舱穹治?、元素分析等結(jié)果表明，61種姜黃素類似物均具有姜黃素的官能團(tuán)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，所合成產(chǎn)物均為目標(biāo)產(chǎn)物。
　　 本論文應(yīng)用MTT染色法體外檢測(cè)所合成的61個(gè)姜黃素類似物對(duì)人前列腺癌細(xì)胞株P(guān)c-3，人體胰腺癌細(xì)胞株P(guān)anc-1和人結(jié)腸癌細(xì)胞株HT-29的抗腫瘤活性。半數(shù)抑制濃度IC50值表明：61個(gè)姜黃素類似物中大部分對(duì)人前列腺癌細(xì)胞株P(guān)

5、C-3，人體胰腺癌細(xì)胞株P(guān)anc-1和人結(jié)腸癌細(xì)胞株HT-29均有較強(qiáng)的抑制作用，腫瘤細(xì)胞株的增殖受到不同程度的抑制。其中35個(gè)姜黃素類似物的體外抗腫瘤活性比姜黃素強(qiáng)一倍以上，53個(gè)姜黃素類似物的體外抗腫瘤活性均比姜黃素強(qiáng)?；衔顴9、F9、E10、F10、E11、F11、EN1、FN1、EN2、FN2、FN3等十多個(gè)姜黃素類似物具有顯著的的強(qiáng)抗腫瘤活性，可望成為潛在的抗癌新藥。其中化合物E10、F10對(duì)人前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3的抑制活

6、性是姜黃素的73倍。目前基于本研究結(jié)果進(jìn)行的進(jìn)一步研究正在美國Rutgers大學(xué)腫瘤研究所展開。
　　 抗腫瘤活性構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)：本論文合成的兩側(cè)芳香環(huán)為苯環(huán)(A-F系列)、吡啶環(huán)(N系列)、噻吩環(huán)(S系列)的姜黃素類似物大多數(shù)具有比姜黃素更強(qiáng)的抗腫瘤活性，芳香環(huán)為吡啶環(huán)的姜黃素類似物抗腫瘤活性較強(qiáng)?？鼓[瘤活性強(qiáng)弱順序?yàn)椋?br>　　 N系列>A-F系列>S系列。
　　 中間單羰基連接橋結(jié)構(gòu)能增強(qiáng)姜黃素類似物的抗腫瘤

7、活性。本論文合成的61種化合物中間連接橋均為單羰基結(jié)構(gòu)，其中90％的化合物抗腫瘤活性比姜黃素強(qiáng)，說明中間連接橋?yàn)閱昔驶Y(jié)構(gòu)的大部分姜黃素類似物抗腫瘤活性比姜黃素強(qiáng)，中間雙羰基結(jié)構(gòu)不是必須的。
　　 中間單羰基結(jié)構(gòu)影響姜黃素類似物抗腫瘤活性強(qiáng)弱。對(duì)于中間含4H-吡喃4-酮結(jié)構(gòu)的E組(EN組、ES)、中間含4H-噻喃4-酮結(jié)構(gòu)的F組(FN組、FS)、中間含哌啶酮結(jié)構(gòu)的D組、中間含丙酮結(jié)構(gòu)的C組、中間含環(huán)己酮結(jié)構(gòu)的A組(AN組、AS)

8、、中間含環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)的B組(BN組、BS)，抗腫瘤活性強(qiáng)弱順序?yàn)椋?br>　　 A-F系列：E組>F組>D組>C組>A組>B組
　　 但N系列、S系列情況有所不同，可能由于雜環(huán)結(jié)構(gòu)中N、S原子的影響。
　　 N系列：FN組>EN組>AN組>BN組
　　 S系列：FS>ES>AS>BS
　　 此外，A-F系列中，兩側(cè)苯環(huán)3、4位同時(shí)有-OH、-OCH3或-OCH3、-OCH3取代基能顯著提高姜黃素類似物的抗