芬戈莫德類似物的設計合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、芬戈莫德，于2010年被FDA批準成為首個口服的用于治療復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥（MS）的藥物。作為免疫抑制劑，芬戈莫德的靶點為G偶聯(lián)蛋白鞘氨醇磷酸酯受體S1PR1,3,4,5。最近研究表明，芬戈莫德在體外可以抑制各種腫瘤細胞的生長轉(zhuǎn)移，比如結腸癌細胞、前列腺癌細胞、乳腺癌細胞等。其抗腫瘤機制為：1.芬戈莫德通過S1PR1調(diào)控內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和成管，抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移。2.芬戈莫德通過激活細胞內(nèi)和凋亡相關的信號通路，促進

2、細胞凋亡。芬戈莫德不同劑量下芬戈莫德在體內(nèi)可以發(fā)揮免疫抑制和抗腫瘤作用。在體內(nèi)芬戈莫德靶點眾多，這些靶標可以調(diào)控細胞的增殖、壞死、血管生成、炎癥反應和免疫功能。相比于單一靶點的藥物，芬戈莫德的多靶標特點，也可避免腫瘤耐藥性。但芬戈莫德對心臟可產(chǎn)生心動過緩，降低心率的副作用限制了其廣泛的應用。以芬戈莫德為先導化合物，研發(fā)更加安全的S1PR1抑制劑必將成為國內(nèi)外抗腫瘤新藥的研究熱點。
　　本課題以芬戈莫德為先導化合物，通過現(xiàn)代藥物設計

3、學原理，設計、合成一系列芬戈莫德類似物，同時對其抗腫瘤活性進行初步評價，并對其構效關系進行初步總結探究。以不同的取代基苯為原料，通過傅克?；磻?、SN2取代反應、羰基還原、雙亨利反應，最終經(jīng)過催化氫化制得芬戈莫德類似物。本文設計芬戈莫德（1）及其17個芬戈莫德類似物，編號1～18。除化合物18外，根據(jù)側鏈不同化合物分為三類，F(xiàn)-1類：此類化合物以烷氧基或苯氧基側鏈代替正辛基疏水側鏈。以苯酚為原料，通過威廉姆森成醚反應制得苯醚，以苯醚為

4、原料，經(jīng)以上反應制得苯醚類芬戈莫德類似物（2~9）。F-2類：此類化合物在烷基疏水側鏈引入了酯鍵/酰胺鍵。以苯乙醇或苯乙胺為原料，通過?；磻频悯０?，再經(jīng)過以上反應，制得苯乙醇酯或苯乙胺酰胺類芬戈莫德類似物（10~14）。F-3類：以2-苯氧基乙醇為原料，以2-苯氧基乙醇為原料，通過傅克?；磻?、SN2取代反應、羰基還原得到關鍵中間體化20，繼而經(jīng)過與烷基酸的酯化反應、雙亨利反應，最后經(jīng)過催化氫化制得2-苯氧基乙醇類芬戈莫德類似物（

5、15~18）。之后，采用MTT法，測定目標化合物對Siha、PC-3和MKN-45癌細胞的生長抑制作用，得出半數(shù)致死量。
　　本文一共合成了18個目標化合物，76個中間體，部分中間體經(jīng)過1H-NMR確證，所有目標化合物都經(jīng)過1H-NMR、13C-NMR、MS確證。其中化合物3、4、5具有與芬戈莫德相當?shù)目鼓[瘤活性，其他化合物沒有達到預期的活性效果。說明積較小的柔性側鏈是芬戈莫德類似物具有抗腫瘤作用的必須基團。在以后芬戈莫德類似物側