芬戈莫德的合成及工藝研究.pdf

1、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，最常見(jiàn)最主要的脫髓鞘疾病之一，其主要的癥狀是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)生的白質(zhì)脫髓鞘病變，被稱為“不死的癌癥”。多發(fā)性硬化癥在人群中的發(fā)病率約為0.3％，并且隨著疾病發(fā)病模式的改變，逐漸表現(xiàn)為慢性病和年輕化。芬戈莫德（Fingolimod，F(xiàn)TY-720）是2010年上市的口服用于治療多發(fā)性硬化癥的一種免疫抑制劑，其專利于2014年過(guò)期，原料藥和制劑市場(chǎng)空間巨大。

2、　　對(duì)于芬戈莫德的合成設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)已報(bào)道多種方法。但是這些合成方法主要存在以下缺點(diǎn)：(1)反應(yīng)步驟較多，反應(yīng)條件比較苛刻，涉及到低溫、無(wú)水無(wú)氧、高壓等反應(yīng)條件，不易于擴(kuò)大生產(chǎn)；(2)反應(yīng)中使用大量貴重試劑，例如氫化鋁鋰，金屬鈀等，生產(chǎn)成本較高；(3)某些原料不易得，如3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙烷-1,2-二醇和2-氨基-2-羥甲基-1,3-丙二醇；(4)某些中間體穩(wěn)定性較差，例如2-(4-正辛基苯)氯乙烷不穩(wěn)定，不易儲(chǔ)存，不適合工業(yè)

3、化放大生產(chǎn)。
　　本論文設(shè)計(jì)了三條芬戈莫德的新合成路線。路線A以以正辛基苯為起始原料，通過(guò)5步反應(yīng)合成芬戈莫德，總收率為9.7%。主要步驟包括傅克?；?、三乙基硅烷/TFA還原、取代、雙亨利反應(yīng)以及氫化反應(yīng)。目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過(guò)核磁共振圖譜、熔點(diǎn)確證，并與文獻(xiàn)報(bào)道一致。該合成方法具有經(jīng)濟(jì)、便于操作和綠色化學(xué)特點(diǎn)。
　　路線B以正辛基苯為起始原料，通過(guò)傅克?；磻?yīng)、SN2取代得到化合物關(guān)鍵中間體3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙烷

4、-1-酮，繼而將羰基后，再與多聚甲醛發(fā)生double-Herry反應(yīng)，最后經(jīng)過(guò)催化氫化得到芬戈莫德，總收率21.0%。與現(xiàn)有方法相比，該反應(yīng)條件避免使用了氫化鋁鋰等昂貴和危險(xiǎn)試劑。反應(yīng)步驟較少，從已知化合物算起僅五步；反應(yīng)條件比較溫和，后處理簡(jiǎn)單，對(duì)環(huán)境污染較小，并且與路線A相比，產(chǎn)率較高。
　　路線C以正辛基苯和3-硝基丙酸為起始原料，通過(guò)傅克?；?、還原、雙亨利反應(yīng)，最后通過(guò)催化氫化反應(yīng)共4步反應(yīng)制得芬戈莫德?？偸章蕿?1.2