芬戈莫德聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中探究性研究.pdf

1、研究目的與內(nèi)容：
　　急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見的腦卒中類型，具有高發(fā)病率、高致死率和高致殘率的特點，嚴重危害患者的健康和生命。AIS后能否進行有效的治療將直接影響患者的預(yù)后。目前對于發(fā)病3-4.5小時內(nèi)的患者，重組組織型纖溶酶原激活劑-阿替普酶（ Recombinant Tissue Plasminogen Activato-Alteplase，rtPA）作為目前唯一被循證醫(yī)學(xué)

2、證明有效治療急性腦卒中的溶栓藥物，在國內(nèi)外已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。然而阻塞的腦動脈再通后，不可避免會出現(xiàn)與rtPA相關(guān)的腦再灌注損傷，包括出血轉(zhuǎn)化或占位性腦水腫等。出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生機制可能與血管再通、再灌注損傷、側(cè)支循環(huán)建立等有關(guān)。再灌注損傷往往減弱或抵消溶栓治療所帶來的益處，甚至?xí)?dǎo)致患者癥狀的加重。如何解決再灌注損傷問題成為rtPA治療的關(guān)鍵。免疫炎癥反應(yīng)在AIS病理生理學(xué)中占具關(guān)鍵地位。免疫炎癥信號參與了缺血后級聯(lián)反應(yīng)的的所有階段。缺血

3、性腦卒中4.5小時內(nèi)應(yīng)用 rtPA溶栓治療后，炎癥是促進出血轉(zhuǎn)化和血管源性水腫等再灌注損傷重要因素。
　　芬戈莫德（Fingolimod，F(xiàn)TY720）作為鞘氨醇類似物作用于鞘氨醇-1-磷酸受體，在體內(nèi)經(jīng)磷酸化后與淋巴細胞表面的 S1P受體結(jié)合，改變淋巴細胞的遷移，促使淋巴細胞進入淋巴組織，阻止其離開淋巴組織進入周圍循環(huán)，進而防止這些免疫細胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，從而達到免疫抑制的效果。因此,我們假設(shè)抑制炎癥反應(yīng)可能將會是有

4、利于急性腦卒中溶栓后再灌注損傷的治療。前期的動物模型試驗及臨床驗證性試驗證明芬戈莫德作為新型免疫調(diào)節(jié)劑，可以明顯減少腦梗死灶的擴大以及腦出血后血腫周圍水腫，并對BBB通透性有保護作用，有效改善了患者的預(yù)后；然而，對于靜脈阿替普酶溶栓治療的 AIS患者（首次發(fā)?。?.5小時)，芬戈莫德早期治療的安全性和有效性尚不可知。本研究目的在于，阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合芬戈莫德治療對AIS患者的近遠期臨床結(jié)果、主要終點和次要終點等方面的影響，并探討其安全

5、性。
　　研究方法：
　　我們對發(fā)病4.5h內(nèi)AIS患者進行嚴格靜脈溶栓及口服芬戈莫德適應(yīng)征評估后，共篩選了47例患者進入本研究，其中阿替普酶治療組25例作為對照組，阿替普酶聯(lián)合芬戈莫德治療組22例為實驗組。實驗組患者在靜脈rtPA溶栓治療前后，服用芬戈莫德（0.5mg/次，1次/天×3天）。治療前后所有入組患者應(yīng)用流式細胞學(xué)技術(shù)檢測循環(huán)血淋巴細胞亞群變化（ CD4+ T, CD8+ T, CD19+ B和CD56+自然殺傷

6、細胞），對患者神經(jīng)功能進行NIHSS和mRS評分，通過治療前后頭MRI影像計算梗死體積變化、出血轉(zhuǎn)化率及出血體積，以及觀察是否存在不良事件情況，通過試驗組與對照組比較是否存在統(tǒng)計學(xué)差異。論證通過阿替普酶聯(lián)合芬戈莫德治療，是否可以減少 AIS患者出血轉(zhuǎn)化及梗死體積，改善臨床結(jié)果。
　　研究結(jié)果：
　　1.口服給予芬戈莫德0.5mg后24小時，聯(lián)合治療組患者循環(huán)血中CD4+T, CD8+T, CD19+ B和 CD56+自然殺傷

7、細胞均有不同程度的穩(wěn)定減少，并且這種下降趨勢可以持續(xù)到第7天時。而90天時，循環(huán)血中這些淋巴細胞亞群均恢復(fù)到基線期水平。而對照組患者無淋巴細胞減少。
　　2.阿替普酶靜脈溶栓后，聯(lián)合治療組中14例(64％)患者存在不同程度的血管再通，對照組17例(68%)的患者閉塞的血管再通。血管再通率在兩組之間沒有差別(P=0.77)。
　　3.溶栓治療前后梗死體積變化：主要終點：靜脈溶栓治療1d后，與基線期比較，聯(lián)合治療組患者梗死體積增

8、加量明顯小于阿替普酶治療組(10.1±1.2 vs34.3±10.4ml，P=0.035)。次要終點：溶栓治療7d時，與基線期比較聯(lián)合治療組患者梗死體積明顯減小，與阿替普酶治療組比較有明顯差異(-2.3±2.7 vs12.3±3.9ml, P=0.004)，甚至小于基線期梗死體積。
　　4.溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化：主要終點：溶栓治療1d時聯(lián)合治療組發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的例數(shù)少于阿替普酶組，8（36%）：11（44%）。并且聯(lián)合治療組發(fā)生出血轉(zhuǎn)

9、化后出血體積明顯小于阿替普酶治療組(2.3±0.7 vs4.5±1.2ml, P=0.012)。在出血轉(zhuǎn)化程度方面，聯(lián)合治療組明顯較阿替普酶治療組輕。聯(lián)合治療組中出血轉(zhuǎn)化均為出血性梗死，無腦實質(zhì)出血患者。而阿替普酶治療組中有36%患者的出血轉(zhuǎn)化為腦實質(zhì)血腫，影響了進一步腦梗死治療。其中1例患者24小時內(nèi)發(fā)生惡性大腦中動脈閉塞綜合征。
　　5.溶栓治療前后神經(jīng)功能評分變化：主要終點：溶栓治療1d，聯(lián)合治療組患者臨床功能改善好于阿替普

10、酶治療組，NIHSS分值為4(0-8) vs2(2-8)，P=0.021。次要終點：溶栓治療7d，聯(lián)合治療組患者臨床功能改善明顯好于阿替普酶治療組，NIHSS分值為2.5(0-7) vs1(4-5)，P=0.008。次要終點：隨訪90天時，聯(lián)合治療組神經(jīng)功能缺損少于較阿替普酶治療組，聯(lián)合治療組mRS分值中0-1分比例（73%）明顯高于阿替普酶治療組（32%），P=0.008。并且4-5分比例明顯少于對照組，而2-3分比例兩組大致相同。<

11、br>　　6.并發(fā)癥和不良事件：兩組患者中均未發(fā)生死亡、心肌梗死、腦梗死復(fù)發(fā)。阿替普酶組中有3例患者出現(xiàn)胃腸道出血，而聯(lián)合治療組中僅有1例發(fā)生了胃腸道出血。兩組中均有5例患者發(fā)生高于38C的發(fā)熱。不良反應(yīng)：兩組患者發(fā)生不良事件例數(shù)分別是，阿替普酶組8(33)，聯(lián)合治療組6(30)。均未發(fā)生因不良事件停藥及嚴重不良事件。聯(lián)合治療組中疑似肺部感染率為14%和尿路感染率為9%；阿替普酶治療組中兩類感染分別為12%和8%，組間比較P值為1.00

12、，無統(tǒng)計學(xué)差異。兩組患者中均未發(fā)生其他常見或特殊不良事件。
　　7.聯(lián)合治療組中患者未主訴胸部不適，未發(fā)現(xiàn)心律失?；蚍渴覀鲗?dǎo)阻滯。治療前后血壓、心率以及常規(guī)實驗室檢查無明顯波動。
　　研究結(jié)論：
　　芬戈莫德聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中24小時主要終點指標，包括梗死體積變化，出血轉(zhuǎn)化以及臨床結(jié)果改善方面，聯(lián)合治療優(yōu)于單純阿替普酶治療。阿替普酶與芬戈莫德聯(lián)合治療的良好臨床效應(yīng)可能與保護血腦屏障及減少炎癥反應(yīng)有