急性缺血性腦卒中及藥物治療進(jìn)展

1、,急性缺血性腦卒中腦保護(hù)及藥 物治療進(jìn)展,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 王運(yùn)良 謝鵬 董為偉 賈延頡(鄭州大學(xué)),第三大死亡原因、頭號(hào)的致殘?jiān)蚣s1/3發(fā)病后死亡發(fā)病率：全球每年約400多萬(wàn) 我國(guó)150萬(wàn)五年存活率：歐洲55%，美國(guó)60%存活者：12~18%失語(yǔ)，22%不能行走，32%患抑郁癥，48%偏癱，24~53%不能獨(dú)立生活。給家庭和社會(huì)造成極大的負(fù)擔(dān)。,腦卒中的類(lèi)型,大 血 管 血 栓

2、形 成,腔 隙 性 腦 梗 塞,缺血性腦損傷發(fā)生機(jī)制,從基因分子水平觀察和認(rèn)識(shí)缺血性腦損傷。提出“損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)”的概念。,興奮性毒性梗死周?chē)O化炎癥凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生在缺血后數(shù)秒至數(shù)周，4種機(jī)制發(fā)生在不同時(shí)間點(diǎn)，但有重疊并互相聯(lián)系。,,腦 缺 血,CBF↓,能量代謝衰竭,離子失穩(wěn)態(tài)：Na+↑、Ca2+ ↑Cl- ↑K+ ↑IP3 ↑,興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放,,,,凋亡,,,電壓門(mén)控Ca2+ 通道激活并逆轉(zhuǎn)Na+- Ca2+

3、 交換泵,,Ca2+滲出,,,NMDA,AMPA通道激活,Ca2+內(nèi)流,激活細(xì)胞酶：激酶、鈣調(diào)素nNOS、蛋白酶、脂酶,自由基產(chǎn)生,細(xì)胞器損傷,,,,,,,腦損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng),,,,,,,,細(xì)胞死亡,興奮性毒性,?興奮性氨基酸受體激活引起的神經(jīng)元死亡,?級(jí)聯(lián)反應(yīng)都以興奮性毒性開(kāi)始,?發(fā)生時(shí)間極短（數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)）,梗死周?chē)O化,這種去極化在缺血灶中心被觸發(fā)，以不規(guī)律間歇擴(kuò)散到梗死周?chē)鷧^(qū)，使梗死中心擴(kuò)展到半暗區(qū),時(shí)間窗：0h-12h

4、(?),炎癥,大量細(xì)胞毒性成分誘導(dǎo)的氧自由基和其它介質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞因子和致炎癥酶原產(chǎn)生,時(shí)間窗：約6h-24h,凋亡,時(shí)間窗：數(shù)天-數(shù)周,●腦缺血引起細(xì)胞程序性死亡,腦卒中病理演變過(guò)程,神經(jīng)保護(hù)的合理性1．再灌流時(shí)間窗（reperfusion window）。2．神經(jīng)保護(hù)時(shí)間窗（neuroprotective window）。3．治療時(shí)間窗（therapeutic window）包括再灌流 及神經(jīng)保護(hù)時(shí)間窗。4．缺

5、血中心區(qū)5．缺血半暗帶（ischemic penumbra）：腦血流量 處于電衰竭（15–18ml/100g/min）與能量衰竭 （10 -12ml/100g/min）間的腦組織。 半暗帶：個(gè)體化，動(dòng)態(tài),急性腦卒中腦保護(hù)治療目的,消除急性缺血性損傷后的生化紊亂，防止卒中進(jìn)展防止再灌注損傷延長(zhǎng)治療時(shí)間窗減輕卒中后神經(jīng)系統(tǒng)殘疾所帶來(lái)的負(fù)擔(dān),表1 缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)策略改善灌注阻斷病理生化事

6、件增進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)途徑1． 興奮性氨基酸拮抗劑 NMDA受體拮抗劑（非競(jìng)爭(zhēng)性、競(jìng)爭(zhēng)性） 非NMDA受體拮抗劑 谷氨酸釋放抑制劑 谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)劑2． 作用于其他神經(jīng)遞質(zhì) GABA受體激動(dòng)劑 血清素A1受體激動(dòng)劑3． 內(nèi)源性保護(hù)劑腺苷受體激動(dòng)劑,,4． 慢Ca2+通道拮抗劑5． 抗氧化劑、自由基清除劑6． 作用于NO系統(tǒng)7． 親

7、免疫蛋白 8. 神經(jīng)生長(zhǎng)因子及營(yíng)養(yǎng)因子9． 抗炎癥治療10．低溫治療11．條件性中樞神經(jīng)源性神經(jīng)保護(hù)12．聯(lián)合治療 不同神經(jīng)保護(hù)劑的合用 神經(jīng)保護(hù)劑與溶栓13. 血管保護(hù)(中樞與周?chē)?,,2．神經(jīng)保護(hù)治療的非藥物性策略（1）低溫：腦卒中伴體溫升高（>37.5C）者預(yù)后差。亞低溫治療急性顱腦損傷已獲得有效結(jié)果。研究者主張?jiān)谧渲泻髷?shù)天維持體溫在安全的正常范圍（36.7 ~

8、37℃）是有益的，可降低顱內(nèi)壓，改善臨床后果而無(wú)嚴(yán)重副反應(yīng)。低溫治療動(dòng)物腦缺血的腦保護(hù)效應(yīng)已有明確的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，但對(duì)急性缺血性人腦卒中可能會(huì)有不利作用。Kammersgoard（2000）對(duì)意識(shí)清醒的急性卒中患者施以輕度降溫（36.8℃ ~ 35.5℃）取得可能有益效果，建議值得進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)。 ● A10神經(jīng)元損害 復(fù)溫時(shí)補(bǔ)充多巴胺。,（2）條件性中樞神經(jīng)源性神經(jīng)保護(hù)（conditioned central

9、neurogenic neuroprotection, CCNN） 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證明： 可增加缺血區(qū)CBF 減輕缺血區(qū)Wbc浸潤(rùn)及腦水腫 減少缺血腦組織中的壞死及凋亡神經(jīng)元 縮小腦梗塞體積 預(yù)防性腦保護(hù)作用 可能會(huì)延長(zhǎng)治療時(shí)間窗,CCNN 臨床應(yīng)用于人腦卒中： 改善腦血流， 改善神經(jīng)功能， 減輕腦水腫，

10、 改善神經(jīng)功能， 加快功能恢復(fù)。,CCNN的腦保護(hù)機(jī)制 增加缺血腦組織血流 增強(qiáng)缺血半暗帶神經(jīng)元膜電位穩(wěn)定性 降低細(xì)胞外谷氨酸含量 下調(diào)nNOSmRNA表達(dá) 抑制腦血管免疫炎癥 下調(diào)iNOSmRNA、NF-κB的表達(dá)及nNOSmRNA 減少缺血腦組織的白細(xì)胞浸潤(rùn),,下調(diào)PKC激酶、鈣蛋白酶活性、ca

11、spases-3（CPP32 ）mRNA表達(dá)、COX-2的表達(dá) 上調(diào)缺血腦區(qū)Hsp70表達(dá)、bcl-2mRNA、（rIAP）凋亡抑制蛋白mRNA、CREB、GAP-43mRNA、5-HT及氧化DNA損傷的修復(fù)酶KU70及γOGG1的表達(dá) 減少神經(jīng)元壞死與凋亡，發(fā)揮腦保護(hù)效應(yīng)；改善腦功能,增強(qiáng)神經(jīng)功能的恢復(fù),腦卒中不同時(shí)間點(diǎn)的治療策略,3、藥物治療,腦卒中,CBF↓和能量代謝衰竭,,離子失穩(wěn)態(tài),,,興奮性神經(jīng)遞

12、質(zhì)↑,,,羅吡唑,Ca2+超載,,,,Ca2+阻滯劑,,,,,NMDA,阻滯劑,激活細(xì)胞酶：激酶、鈣調(diào)素nNOS、蛋白酶、脂酶,,自由劑釋放,膜損傷,,,,胞二膦膽鹼,凋亡,炎癥反應(yīng)：TNF、IL-1、PDF↑,,,細(xì)胞死亡,,,微血管阻塞,,,,,抗ICAM,細(xì)胞因子抑制劑,,自由劑清除劑、他汀類(lèi),,,,抗ICAM,,生長(zhǎng)因子,積極有效的腦保護(hù)治療可挽救腦組織,(1)鈣通道阻滯劑,鈣通道阻滯劑是最先評(píng)估在卒中后具有神經(jīng)保護(hù)的

13、藥物之一。原理減少鈣通過(guò)電壓靈敏鈣通道流入細(xì)胞。幾項(xiàng)研究表明，尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪對(duì)局灶性腦缺血具有神經(jīng)保護(hù)作用。一般認(rèn)為缺血后6-12h應(yīng)用有效，12-48h無(wú)效，48h后后果更差。尼莫地平30mg口服 每日4次，對(duì)缺血性腦卒中有益。,(2)抗興奮性毒性作用藥物,腦卒中后釋放大量興奮性氨基酸，通過(guò)刺激幾種類(lèi)型受體興奮突觸后神經(jīng)元，使鈣離子內(nèi)流，后者又可激活各種酶類(lèi)，最終損害細(xì)胞。,2.1.1 鈉離子通道阻滯劑,阻斷電壓依

14、賴性鈉通道，抑制EAAs釋放拉莫三嗪（Lamotigine）、拉莫三嗪衍生物（ BW619C89、 BW1003C87）以上三藥動(dòng)物試驗(yàn)均有效，BW619C89的開(kāi)發(fā)由于 CNS毒性而被推遲,卡馬西平，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效Fosphenytoin，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效，Ⅲ期臨床無(wú)效阿樸長(zhǎng)春胺酸乙酯（Vinpocetine），有益智作用，可改善腦代謝和血液流變學(xué),,2.1.2 利魯唑（riluzole）,商品名為力如太（rilutek），動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

15、表明在局灶性和全腦缺血模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用。主要藥理學(xué)性質(zhì)是抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的Glu能神經(jīng)傳導(dǎo)：①使電壓依賴性鈉通道失活，從而阻滯去極化引起的神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏募せ?；②作用于Glu能神經(jīng)突觸前膜，抑制興奮性氨基酸釋放；③直接但非競(jìng)爭(zhēng)性地阻滯興奮性氨基酸受體；④激活一個(gè)G-蛋白依賴的信號(hào)傳導(dǎo)路徑，進(jìn)而激活特異酶如腺苷酸環(huán)化酶,2.1.3羅吡唑（Lubeluzole）,是一種新型的神經(jīng)保護(hù)劑，為化學(xué)合成的苯噻唑衍生物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和初步臨床應(yīng)用

16、療效令人鼓舞。它通過(guò)抑制Glu的釋放，阻斷Glu誘導(dǎo)NO活性的通路和拮抗鈣離子等作用，干預(yù)急性缺血后級(jí)聯(lián)反應(yīng)的多個(gè)步驟，保護(hù)缺血半暗帶的神經(jīng)元，促進(jìn)腦細(xì)胞的存活。,歐洲進(jìn)行的安慰劑對(duì)照的多中心臨床Ⅱ期試驗(yàn)中，在頸動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死發(fā)病后6h內(nèi)靜滴7.5mg本品，隨后每天靜滴10mg共5天，兩周后的療效評(píng)價(jià)，治療組的病死率下降11.1%，受損神經(jīng)功能的康復(fù)率有提高。,,羅吡唑,2.1.4 鉀通道開(kāi)放劑,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明鉀通道開(kāi)放劑能明顯擴(kuò)張腦血管

17、，增加腦血流量，明顯減少腦缺血的腦梗死體積?？赊卓构劝彼嵋鸬纳窠?jīng)元興奮毒性，對(duì)Glu受體NMDA介導(dǎo)的腦缺血再灌注損傷具有明顯的保護(hù)作用。,目前已上市的KATP開(kāi)放劑多屬大分子化合物，不易透過(guò)BBB進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但已有的研究結(jié)果已展示了令人振奮的前景。今后研究的熱點(diǎn)將是研制高組織選擇性，易透過(guò)BBB的KATP開(kāi)放劑。BMS-204352正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。,,鉀通道開(kāi)放劑,(3) Glu受體拮抗劑,,NMDA受體拮抗劑,應(yīng)用NM

18、DA受體拮抗劑目的在于抑制神經(jīng)元對(duì)谷氨酸過(guò)度釋放的激活反應(yīng)，拮抗鈣進(jìn)入神經(jīng)元的受體。但NMDA受體拮抗劑藥物有較多的副作用，因此對(duì)這些藥的應(yīng)用有許多反對(duì)意見(jiàn)。,◆ MK—801 是一種競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，會(huì)引起類(lèi)苯環(huán)己哌啶(PCP)的擬精神病效應(yīng)，可導(dǎo)致神經(jīng)元的空泡現(xiàn)象，精神障礙，心血管抑制 。只進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，未在臨床上使用。,NMDA受體拮抗劑,,◆ NPS 1506 是一種中等親和力、非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑。在I期

19、臨床研究中，靜注5-100mg NPS1506有良好的耐受性，100mg劑量時(shí)的副作用包括輕度的頭昏眼花及輕度頭痛，輕至中度的共濟(jì)失調(diào)，沒(méi)有心血管副作用。NPS1506的半衰期長(zhǎng)(約60h)，單次靜脈給藥能給人類(lèi)提供持續(xù)的神經(jīng)保護(hù)作用。,NMDA受體拮抗劑,,NMDA受體拮抗劑,,dextrorphan,◆Aptiganel (cerestat, CNS 1102)、,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效，臨床試驗(yàn)均失敗,選擇性AMPA受體拮抗劑,(3) Gl

20、u受體拮抗劑,◆ AMPA拮抗劑的毒性一般較NMDA拮抗劑強(qiáng)。例如原型AMPA的拮抗劑NBQX即因腎毒性而被停用。一些較新的AMPA拮抗劑目前仍處在初級(jí)臨床階段。,◆動(dòng)物實(shí)驗(yàn)AMPA拮抗劑可減少梗死體積◆第二代藥物水溶性很好，正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn),選擇性AMPA受體拮抗劑,,鎂對(duì)缺血性腦損傷的保護(hù)作用在動(dòng)物體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中已得到很好的證實(shí)。臨床研究證實(shí)，MgSO4治療急性腦卒中可起到腦保護(hù)作用。,(4) 鎂 劑,鎂對(duì)神經(jīng)保護(hù)作用

21、的可能機(jī)制是：?、僮铚﨓AAs介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流；?、谕ㄟ^(guò)血管介質(zhì)（5-HT，PGD2a）、抗血管痙攣、舒張腦循環(huán)　增加缺血局部的腦血流量；　③競(jìng)爭(zhēng)磷脂離子連接位點(diǎn)，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化；,鎂 劑,臨床上用25％硫酸鎂20ml加入生理鹽水500ml中靜滴，連用7-10d，對(duì)急性缺血性卒中有效。,鎂 劑,,(5) GABA受體激動(dòng)劑,● 抗衡谷氨酸的生理和毒性作用?！?增強(qiáng)GABA活性可部分阻止與缺血相關(guān)的去極化。 ● 臨床Ⅱ

22、期研究顯示，治療急性缺血性卒中是安全的，Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行。,◆ GABA協(xié)同劑蠅聾醇(muscimol)和氯甲噻唑(clomethiazo1e)能減小動(dòng)物卒中模型的梗死體積。最近已完成了對(duì)氯甲噻唑的三期臨床試驗(yàn)。,◆ 卒中12小時(shí)內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用，在相對(duì)較大面 積腦梗死病人中40％有效，使自理能力提高30％。,,GABA受體激動(dòng)劑,(6)蛋白生長(zhǎng)因子,各種腦損傷的動(dòng)物模型證實(shí)生長(zhǎng)因子具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用。這些生長(zhǎng)因子包括堿性

23、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素（NTs包括NGF，BDNF，NT-3，NT-4/5）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-?)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）。,◆成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族目前有9個(gè)（FGF 1-9），其中bFGF為FGF2，它由Shing等于1984年首次從腫瘤細(xì)胞中提取出來(lái)。bFGF是一種具有多種生物活性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。,蛋白生長(zhǎng)因子,,◆bFGF是在中風(fēng)動(dòng)物模型中研究得最廣泛的多肽類(lèi)生長(zhǎng)因子，在局灶性缺血/再灌

24、注模型中，發(fā)現(xiàn)用bFGF處理的動(dòng)物其梗死體積可減少40-50%，這些動(dòng)物缺血后感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙也有相應(yīng)的減輕。bFGF超量表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠對(duì)缺血性損傷更加耐受。,蛋白生長(zhǎng)因子,,最近國(guó)外發(fā)現(xiàn)小劑量bFGF與胞二磷膽堿合用，治療腦梗死有協(xié)同作用，并可減輕或避免副作用,蛋白生長(zhǎng)因子,,(7)神經(jīng)節(jié)苷脂類(lèi)藥物,神經(jīng)節(jié)苷脂GM1（單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷脂）是目前研究較為成熟的一種藥物，也是最重要的神經(jīng)節(jié)苷脂之一。對(duì)動(dòng)物缺血模型研究有效。,GM1神經(jīng)

25、保護(hù)機(jī)制?、僖种瞥掷m(xù)性Ca2+內(nèi)流；　②通過(guò)干涉 PKC在胞膜的磷脂酰結(jié)合點(diǎn)而抑制PKC從胞液向胞膜的轉(zhuǎn)位，縮短Glu受體過(guò)度激活導(dǎo)致的PKC轉(zhuǎn)位延長(zhǎng)，減輕PKC活性升高從而抑制興奮性毒性發(fā)生；?、劬S持細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶及Ca2+ -Mg2+-ATP酶的活性，維持細(xì)胞內(nèi)外鈣離子平衡；　　④顯著減少Glu導(dǎo)致的自由基和NO生成，繼而減少神經(jīng)細(xì)胞的死亡。,,(8)自由基清除劑,◆ 急性腦卒中后腦內(nèi)自由基大量產(chǎn)生使膜結(jié)構(gòu)遭

26、到破壞，影響膜的通透，使離子轉(zhuǎn)運(yùn)、生物能的產(chǎn)生和細(xì)胞器的功能發(fā)生一系列的病理生理改變，導(dǎo)致神經(jīng)元損害。 ◆ 目前除臨床上常用的維生素C、維生素E、谷胱甘肽、甘露醇和苯巴比妥等，已開(kāi)發(fā)一系列新的自由基清除劑。,自由基清除劑腦保護(hù)作用機(jī)制　①抑制鐵催化反應(yīng)，減少自由基產(chǎn)生；?、谥苯忧宄|(zhì)超氧基（LOO.）,阻斷自由基鏈　式反應(yīng)，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化；?、垡种凭S生素E的氧化分解；　　④直接降低羥自由基（*OH）；　⑤穩(wěn)定細(xì)胞膜，阻斷

27、花生四烯酸的釋放；?、蘧S持代謝率，減少乳酸堆積；?、咭种埔谎趸厦福∟OS）。,,◆依達(dá)拉奉（Edar-avone）注射液是國(guó)內(nèi)最近開(kāi)發(fā)上市清除自由基的新型腦神經(jīng)保護(hù)劑。,◆可捕獲羥自由基,對(duì)腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷捏w內(nèi)研究表明,該藥可減輕腦缺血引起的腦水腫及組織損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本品可改善大鼠因大腦中動(dòng)脈阻塞再灌流而引起的神經(jīng)缺陷癥狀，能顯著降低死亡率，縮小腦梗塞范圍，減輕腦水腫。,依達(dá)拉奉,,國(guó)外臨床研究證實(shí)，發(fā)病24小時(shí)內(nèi)開(kāi)始給藥

28、，依達(dá)拉奉組綜合改善率為73.8％發(fā)病后72小時(shí)內(nèi)給藥，依達(dá)拉奉組綜合改善率64.8％，國(guó)內(nèi)臨床研究表明，伊達(dá)拉奉對(duì)腦卒中神經(jīng)缺損有效率64.32％；,依達(dá)拉奉,,(9)抗炎劑,缺血后的炎性反應(yīng)是腦缺血后繼發(fā)性損傷機(jī)理的一部分。由于缺血后的炎性反應(yīng)是一種遲發(fā)性過(guò)程，它在缺血性損害發(fā)生后幾小時(shí)開(kāi)始持續(xù)數(shù)天，因此針對(duì)炎癥的治療就比其它 的神經(jīng)保護(hù)治療方法如阻斷谷氨酸受體激活有更長(zhǎng)的治療時(shí)間窗。,一種已被廣泛探討的抗炎策略是抑制缺血后炎癥細(xì)胞

29、特別是中性白細(xì)胞的浸潤(rùn)。以下幾種方法已在動(dòng)物模型中研究過(guò)并證實(shí)其具有相當(dāng)?shù)纳窠?jīng)保護(hù)作用：抗嗜中性白細(xì)胞單克隆抗體；嗜中性白細(xì)胞抑制因子；抗CD11b/CD18抗體和抗ICAM抗體；IL-1受體拮抗劑。,抗炎劑,,(10) 神經(jīng)修復(fù)劑,胞二磷膽堿,促進(jìn)細(xì)胞膜的合成，穩(wěn)定細(xì)胞膜減少膜崩解和自由基生成增強(qiáng)細(xì)胞的膽堿儲(chǔ)備可減少中風(fēng)模型的梗塞體積，促進(jìn)功能恢復(fù),神經(jīng)保護(hù)劑臨床試驗(yàn)失敗的原因1．動(dòng)物模型與臨床卒中病人的差異2．卒中人群的

30、異質(zhì)性3．治療時(shí)間窗4．治療靶：半暗帶5．神經(jīng)保護(hù)劑對(duì)灰質(zhì)與白質(zhì)的作用不同6．神經(jīng)保護(hù)劑的治療劑量及副反應(yīng) 7．評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：梗塞大小與行為結(jié)果,,8． 神經(jīng)保護(hù)劑治療缺血性卒中的最佳療程，對(duì)其 III期臨床試驗(yàn)失敗亦可能有關(guān)。9． 可加劇缺血性腦損害的驅(qū)體因素10．結(jié)果評(píng)定的選擇決定試驗(yàn)成敗>藥物的真實(shí)效果11．小樣本解釋大試驗(yàn)結(jié)果12．低灌流是所有腦缺血的病因機(jī)制的最后通路，缺

31、 血腦組織的灌流狀態(tài)的個(gè)體差異，藥物的有益效 果被未控制的低灌流或再灌流狀態(tài)，及藥物本身 改變了組織灌流所掩蓋。,對(duì)今后神經(jīng)保護(hù)劑臨床試驗(yàn)的一些建議1．治療終點(diǎn)早、晚期功能評(píng)分、影像學(xué)（缺血與梗 塞體積）病理性替代指標(biāo)烯醇化酶、S100、MBP2．入選標(biāo)準(zhǔn)3．試驗(yàn)應(yīng)包括對(duì)可能會(huì)影響結(jié)果的處理與控制，包 括:伴隨疾病、可能的并發(fā)癥、溶栓藥物的應(yīng)用、

32、病程中應(yīng)用可能影響功能恢復(fù)的藥物、二級(jí)預(yù)防 的達(dá)標(biāo)、恢復(fù)治療與康復(fù)等。,,4．根據(jù)完善的藥物II期試驗(yàn)結(jié)果，計(jì)劃神經(jīng)保護(hù)劑 的安全性與合理化療程, 并逐步延長(zhǎng)治療時(shí)間窗， 及多重治療時(shí)間窗。5．重視研究神經(jīng)保護(hù)劑在病人的藥代動(dòng)力學(xué)，為進(jìn) 一步改善臨床應(yīng)用及試驗(yàn)提供重要依據(jù)。6．聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑，或神經(jīng)保護(hù)劑與溶栓藥物 合用；卒中后不同時(shí)期選擇應(yīng)用多藥“雞尾酒”治

33、 療。,7．選用理想的神經(jīng)保護(hù)劑用于急性缺血性卒的治療，理想的神經(jīng)保護(hù)劑的特點(diǎn)是：① 可在臨床上應(yīng)用；② 對(duì)眾多卒中亞型及不同程度的卒中有效；③ 使用簡(jiǎn)單（口服或靜脈給藥）；④ 有效治療時(shí)間窗（癥狀發(fā)生后時(shí)期）范圍寬；⑤ 年輕或伴有不同合并癥（為心臟?。┑睦夏瓴∪?均能耐受；⑥ 可與rt-PA、抗凝劑、或抗血小板聚集劑合用；⑦ 價(jià)低。⑧ 作用于多個(gè)靶點(diǎn)。,新的治療策略● 單一狹窄時(shí)間窗可能被多重治療

34、時(shí)間窗，卒中后 不同時(shí)期選擇應(yīng)用多藥“雞尾酒”治療所替代 ● 缺血后遲發(fā)性神經(jīng)元死亡 抗凋亡治療的作用● 需要多藥治療及綜合療法,,● 神經(jīng)保護(hù)以外的治療 利用腦的修復(fù)機(jī)制 增強(qiáng)恢復(fù)的藥物（補(bǔ)充或增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)） 刺激修復(fù)機(jī)制，促功能恢復(fù) 1. 卒中后腦的背景變化

35、 突觸重建 生長(zhǎng)因子表達(dá) 2. Remapping與康復(fù) 3. 卒中后藥理學(xué)性處理,目前認(rèn)為大劑量的胞二磷膽堿可取的更好的療效，主張腦卒中急性期每日1000-2000mg靜脈滴注。,,亞低溫,其它措施,實(shí)驗(yàn)證實(shí)34℃對(duì)腦組織缺血有保護(hù)作用亞

36、低溫持續(xù)時(shí)間大多數(shù)主張2-5天復(fù)溫基本上采用每1-2天升1℃的緩慢升溫方式，復(fù)溫速度每小時(shí)不超過(guò)0.1℃，若快速?gòu)?fù)溫會(huì)因腦溫急劇上升而發(fā)生急性腦腫脹。,電刺激小腦頂核,增加缺血腦組織血流量增強(qiáng)缺血半暗帶神經(jīng)元膜電位的穩(wěn)定性降低腦組織細(xì)胞外Glu含量抑制腦血管免疫炎癥反應(yīng),其它措施,將來(lái)可能的最佳卒中治療:發(fā)展時(shí)間窗及綜合療法 ● 卒中前 對(duì)高危病人的預(yù)防性神經(jīng)保護(hù) ● 卒中后數(shù)分到數(shù)小時(shí)

37、 ★ 急性再灌流治療 靜脈溶栓 動(dòng)脈內(nèi)溶栓 靜脈內(nèi)/動(dòng)脈內(nèi)綜合溶栓 機(jī)械性再灌流技術(shù) CCNN,,● 卒中后數(shù)分、小時(shí)或天 ★ 神經(jīng)保護(hù)治療：多種藥物“雞尾酒” ，針對(duì)缺血級(jí)聯(lián)

38、反應(yīng)的不同方面，或卒中后不同時(shí)間點(diǎn)序貫用藥。 抗壞死劑 抗黏附/抗-炎癥劑 抗凋亡劑 ★ 綜合溶栓及神經(jīng)保護(hù)治療 ★ 控制葡萄糖 ★ 控制體溫

39、 CCNN,● 卒中后數(shù)天、周或月 ★ 恢復(fù)性治療（針對(duì)特殊缺損（如步態(tài)、 上臂功能） ★ 恢復(fù)性藥物 生長(zhǎng)因子結(jié)合康復(fù)？ 干細(xì)胞療法結(jié)合康復(fù)？ 基因療法？ ★ CCNN

40、● Ongoing 避免“有害性”藥物 卒中二級(jí)預(yù)防：包括綜合抗栓劑,,頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)治療頸動(dòng)脈狹窄： 選擇病人的新途徑對(duì)有癥狀病人的建議1. 有局灶性癥狀成體征者與狹窄70~99%可建議作內(nèi)膜切除術(shù)2. 近有充血性心衰 (近3月)心肌梗塞、心血管功能不穩(wěn)定，應(yīng)待恢復(fù)后考慮內(nèi)膜切除術(shù)3. 生命器官衰竭不考慮作內(nèi)膜切除術(shù),,4. 狹窄50~69%選擇男性病人有半

41、球癥狀，而 非視網(wǎng)膜，尚伴顱內(nèi)A狹窄5. 狹窄50~69%的婦性及所有其他危險(xiǎn)可考慮 內(nèi)膜切除6. 非侵入法證實(shí)狹窄應(yīng)繼以血管超影，專(zhuān)家操 作后狹窄7. 凡致死癥并發(fā)癥<7%的手術(shù)者作內(nèi)膜切除術(shù)8. 對(duì)所有作內(nèi)膜切口除術(shù)者應(yīng)進(jìn)行危險(xiǎn)因素長(zhǎng) 程處理,1．神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞移植的可行性和目的性,可行性主要是指神經(jīng)細(xì)胞移植到宿主腦內(nèi)能否有 效存活的問(wèn)題。目的性主要希望替代因創(chuàng)傷、疾病或衰老而失去

42、的神經(jīng)系統(tǒng)功能，因此針對(duì)不同病因，其目的性不同。 補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)； 提供受損傷的神經(jīng)細(xì)胞所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)； 通過(guò)用移植物代替因創(chuàng)傷或疾病而受損的神 經(jīng)細(xì)胞，產(chǎn)生解剖學(xué)和功能聯(lián)系，以實(shí)現(xiàn)對(duì)已 損細(xì)胞的直接“細(xì)胞替換”。,干細(xì)胞移植治療,2．細(xì)胞移植的特點(diǎn),3．移植細(xì)胞的種類(lèi),非基因修飾的細(xì)胞,原代神經(jīng)細(xì)胞（Primary neuron）來(lái)源：人胚胎的原

43、代神經(jīng)細(xì)胞優(yōu)點(diǎn)：具有分裂增殖能力，而且胚胎組織的 MHC尚未充分表達(dá)，供體和受體遺傳差 異性還不大，移植物較易存活應(yīng)用：胚胎黑質(zhì)細(xì)胞移植治療帕金森病 胚胎紋狀體移植治療亨廷頓病 胚胎脊髓神經(jīng)細(xì)胞移植治療肌萎縮性脊髓 側(cè)索硬化癥或脊髓損傷缺點(diǎn)：供體細(xì)胞來(lái)源困難；面臨倫理學(xué)的困擾,基因修飾的細(xì)胞,靶細(xì)胞

44、 永生化細(xì)胞 神經(jīng)細(xì)胞 非神經(jīng)細(xì)胞性細(xì)胞 神經(jīng)干細(xì)胞,載體 逆轉(zhuǎn)錄病毒 單純皰疹病毒 腺病毒 腺病毒相關(guān)病毒,基因修飾的細(xì)胞,基因選擇 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NT-3、NT-4/5、GDNF、 BDNF、CTNF等） 其他營(yíng)養(yǎng)因子（bFGF、CT-1、VEGF等） 促進(jìn)再血管化（Angiopoie

45、tin-1等） 誘導(dǎo)免疫耐受（IL-10等） 抗凋亡（Neuro-Bak等） 某些特殊基因（TH、dystrophin微小基因等）,,技術(shù)路線,大 鼠,NSCs,磁標(biāo)記NSCs,分離、培養(yǎng),鑒 定,純化及誘導(dǎo)分化,磁標(biāo)記物,生長(zhǎng)曲線的影響,誘導(dǎo)分化的 影響,LacZ基因的影響,磁標(biāo)記NSCs移植,組織學(xué)方法鑒定,正常鼠＋磁標(biāo)記NSCs組,模＋磁標(biāo)記NSCs組,模＋非磁標(biāo)記NSCs組,MCAO組,相