他喹莫德和奧貝膽酸的合成研究.pdf

1、本論文由兩個部分組成，分別為新型血管生成抑制劑他喹莫德的合成研究，以及法尼醇X受體激動劑奧貝膽酸的合成研究。
　　第一部分為他喹莫德的合成研究。他喹莫德是由法國生物制藥公司益普生(Ipsen)和瑞典生物技術公司活躍生物(Active Biotech)共同開發(fā)的具口服活性的抗前列腺癌新藥。目前已經(jīng)完成了III期臨床實驗。本文通過對現(xiàn)有的合成路線進行比較和分析，確定了以2,6-二氟苯腈(1)作為起始原料，經(jīng)親核取代、水解、縮合成環(huán)、酰

2、胺化反應等五步反應最終制得他喹莫德，總收率50.8％。本文對2-甲氧基-6-甲氨基芐腈(2)的純化方法進行研究，最后確定以與濃鹽酸成鹽的方法進行純化，得到較高的純度(99%)。本文對水解步驟中堿和水的投料量進行優(yōu)化，使產(chǎn)率提高到71.7%(文獻為60%)。此外，在關鍵中間體4-羥基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(5)的合成中篩選了反應中所需的丙二酸酯和堿，發(fā)現(xiàn)以丙二酸二乙酯和乙醇鈉參與反應得到的收率最高

3、，且通過減壓蒸餾除去生成的乙醇能有效減少副反應的發(fā)生。最后合成中間體5的總收率為53.8%（以1計），高于文獻收率48%。通過本文的工藝合成出來的他喹莫德雜質(zhì)較少，通過檢測分析只有一個脫羧雜質(zhì)以及殘留的原料酯(5)和原料 N-甲基-4-三氟甲基苯胺(7)，本文定向合成了這個脫羧雜質(zhì)，經(jīng) MS和1H-NMR結構確證，為終產(chǎn)品的質(zhì)量控制奠定了基礎。經(jīng)本工藝所制備的他喹莫德，其結構經(jīng)MS、1H-NMR、13C-NMR確證，其純度經(jīng)HPLC測定

4、達99.9%，單雜小于0.1%。
　　第二部分為奧貝膽酸的合成研究。奧貝膽酸是由Intercept制藥公司開發(fā)的口服性FXR激動劑，用于治療對熊去氧膽酸(UDCA)反應不充分或不耐受的原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者。目前III期臨床已經(jīng)結束，已獲得美國快速審核資格，以及美國和歐洲的孤兒藥資格認證。奧貝膽酸可能會成為未來超過20年治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的首選新方法。本文以價廉易得的鵝去氧膽酸為起始原料，經(jīng)氧化、酯化、烯醇硅醚化、羥

5、醛縮合、氫化還原、羰基還原制備奧貝膽酸，六步總收率為27%。在氧化步驟中使用溴代丁二酰亞胺作為氧化劑，代替文獻中的次氯酸鈉，簡化了實驗操作，同時提高反應收率。酯化步驟文獻使用Cs2CO3作為催化劑，柱層析純化產(chǎn)物，通過實驗發(fā)現(xiàn)使用價廉、易于保存的K2CO3代替Cs2CO3，反應的收率更高。另外，通過減少芐溴的投料當量至3左右，可以采用重結晶的方法純化產(chǎn)物，避免柱層析純化。經(jīng)本工藝制備的奧貝膽酸，其結構經(jīng)MS、1H-NMR、13C-NMR