非洛地平和磷酸奧司他韋中相關(guān)雜質(zhì)的合成.pdf

1、藥品是特殊的商品，國(guó)家對(duì)于藥品的質(zhì)量有著嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。藥物中任何影響藥物純度的物質(zhì)均稱(chēng)為雜質(zhì)，而這些雜質(zhì)在藥品中的存在是不可避免的，而且對(duì)于雜質(zhì)的控制是藥品安全保證的關(guān)鍵。本課題對(duì)于非洛地平(Felodipine)和磷酸奧司他韋(Oseltamivir phosphate)中的雜質(zhì)進(jìn)行了合成研究，取得了不錯(cuò)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
　　非洛地平((±)-2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯)是一種新型

2、的二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯藥,具有高度的血管選擇性和顯著降低血壓及總外周阻力的作用，臨床上廣泛用于治療高血壓癥。中國(guó)藥典(2010)收載了該品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但僅對(duì)雜質(zhì)A（2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯）進(jìn)行了控制，但未對(duì)雜質(zhì)B（2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯）和雜質(zhì)C（2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二乙酯）進(jìn)行控

3、制。而歐盟藥典7.8版對(duì)雜質(zhì)A、B、C均進(jìn)行了控制.因此對(duì)非洛地平中三個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行合成和結(jié)構(gòu)鑒定，對(duì)該品種的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、貯存等均有現(xiàn)實(shí)意義。
　　在雜質(zhì)A的合成中，通過(guò)對(duì)催化體系的篩選，選用了較溫和的氧化條件，產(chǎn)物能使用普通的重結(jié)晶方法純化。
　　在雜質(zhì)B、C的合成中，首先模擬氨基巴豆酸乙酯變質(zhì)后的合成條件，得到了雜質(zhì)B、C，所得產(chǎn)物經(jīng)H-NMR確證，驗(yàn)證了雜質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)理，提示第一步產(chǎn)物應(yīng)純化后再進(jìn)行環(huán)合，氨基巴豆酸乙酯應(yīng)嚴(yán)格

4、控制其貯存條件，避免水解。然后對(duì)其工藝進(jìn)行優(yōu)化，以左旋乳酸乙酯水溶液為溶劑，在可見(jiàn)光引發(fā)下，可高收率地得高純度的雜質(zhì)B、C，在常溫下反應(yīng)，操作簡(jiǎn)單，收率遠(yuǎn)高于此前文獻(xiàn)報(bào)道的方法。
　　本文還研究了磷酸奧司他韋中的雜質(zhì)合成，磷酸奧司他韋，是強(qiáng)效的選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。美國(guó)藥典38版提出了磷酸奧司他韋中的2個(gè)有關(guān)物質(zhì)A((3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰胺-5-氨基-1-環(huán)己烯-1-羧酸)、B(3-羥基