復(fù)方馬來酸依那普利-非洛地平滴丸的研制.pdf

1、目的： 高血壓是最常見的心血管疾病，是全球范圍內(nèi)重大的公共衛(wèi)生問題，流行病學(xué)研究顯示：世界高血壓患病率平均為10％，中國的發(fā)病率為11.08％，尤其是廣州、上海和北京等地發(fā)病率頗高，約為14％左右，進(jìn)入90年代以來，居民高血壓的患病率上升了32％，農(nóng)村則上升了36％。因此，有效預(yù)防和治療高血壓在我國已是刻不容緩的大事。抗高血壓藥物根據(jù)機(jī)制不同可分為七大類，達(dá)百余種，但大多數(shù)抗高血壓藥單獨(dú)使用效率約在40％～60％<'[1]>，故

2、常需聯(lián)合使用才能有效地控制高血壓，最大限度地提高藥物療效和避免毒副作用。馬來酸依那普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，非洛地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑(CCB)，兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用具有組方合理、有效降壓、副作用少、保護(hù)臟器、服用方便等優(yōu)點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)研制了二者的復(fù)方滴丸制劑，使其在具有上述優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)能夠控制藥物釋放，增加藥物溶解度，達(dá)到長效和高效的目的。 方法： 在文獻(xiàn)和預(yù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上初步確定復(fù)方馬來酸依那普利/非洛地平滴

3、丸的制備處方，選擇PEG 6000、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆為基質(zhì)，在預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上考察影響滴丸成型的各個(gè)因素，在單因素考察的基礎(chǔ)上通過三因素三水平的正交實(shí)驗(yàn)，以圓整度合格率，丸重差異相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為評(píng)價(jià)指標(biāo)，綜合考察滴距、藥液溫度、滴速的影響，確定滴丸的優(yōu)化制備工藝。然后在對(duì)滴丸制備過程中各種影響藥物釋放的因素進(jìn)行單因素考察的基礎(chǔ)上，通過三因素三水平的正交實(shí)驗(yàn)制備九個(gè)處方的滴丸并進(jìn)行釋放度實(shí)驗(yàn)，用相似因子法評(píng)價(jià)其體外釋藥曲線的相

4、似性，以2、6、10h的釋放量為標(biāo)準(zhǔn)確定復(fù)方馬來酸依那普利/非洛地平滴丸滴丸的優(yōu)化處方。按優(yōu)化處方制備三批滴丸，進(jìn)行中試放大實(shí)驗(yàn)，并用體外釋放度實(shí)驗(yàn)，考察批與批之間藥物釋放的重現(xiàn)性，將其體外釋放數(shù)據(jù)用Higuchi模型、零級(jí)和一級(jí)方程進(jìn)行擬合。 對(duì)制成的滴丸進(jìn)行了質(zhì)量控制研究，主要考察了性狀、鑒別、檢查、含量測定、釋放度測定等一系列制劑規(guī)定的檢查項(xiàng)目。 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：將自制的復(fù)方馬來酸依那普利/非洛地平滴丸進(jìn)行高溫度、濕度

5、、強(qiáng)光照射的影響因素實(shí)驗(yàn)及長期實(shí)驗(yàn)，分別于制備后一個(gè)月，兩個(gè)月，三個(gè)月，測定含量和釋放度，考察其穩(wěn)定性。 體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)：以家兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，采用隨機(jī)分組的方法將家兔分為兩組，分別口服給予復(fù)方馬來酸依那普利/非洛地平滴丸和市售馬來酸依那普利片，洗脫兩周后進(jìn)行交叉實(shí)驗(yàn)。用高效液相色譜法測定其給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度，測定結(jié)果用3p97藥代動(dòng)力學(xué)程序軟件進(jìn)行處理，計(jì)算各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。 結(jié)果： 通過單因素考察和正交

6、實(shí)驗(yàn)，篩選出滴丸的優(yōu)化制備工藝和最佳處方，根據(jù)優(yōu)化處方制備的滴丸丸形圓整、大小均一、硬度適中、色澤一致。優(yōu)化處方制備的三批滴丸，體外釋放具有良好的重現(xiàn)性，說明其制備工藝穩(wěn)定。 復(fù)方馬來酸依那普利/非洛地平滴丸脆碎度為0.64％。含量均勻度的測定：馬來酸依那普利A+1.80S值為4.24，非洛地平A+1.80S值為3.88，二者均小于15，符合中國藥典2005年版二部附錄X E的規(guī)定。選用高效液相色譜法測定滴丸中兩組分含量，在21

7、.08μg·ml<'-1>～105.4μg·ml<'-1>范圍內(nèi)，馬來酸依那普利濃度與峰面積呈線性相關(guān)。線性回歸方程為Y=15463X+32439(r=0.9999)。精密度實(shí)驗(yàn)和重復(fù)性實(shí)驗(yàn)的RSD值分別為0.41％和0.85％。平均回收率為100.5％，RSD值為0.52％；在22.3μg·ml<'-1>～111.5μg·ml<'-1>范圍內(nèi)，非洛地平濃度與峰面積呈線性相關(guān)。線性回歸方程為Y=82286X+40711(r=0.9999

8、)。精密度實(shí)驗(yàn)和重復(fù)性實(shí)驗(yàn)的RSD值分別為0.28％和1.03％。平均回收率為99.53％，RSD值為0.74％；輔料對(duì)測定方法無干擾。復(fù)方馬來酸依那普利/非洛地平滴丸體外釋放重現(xiàn)性好，1h馬來酸依那普利釋放均不低于90％，非洛地平的釋放量符合2h釋藥10％～30％，6h釋藥42％～68％，10h釋藥75％以上的規(guī)定。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：影響因素實(shí)驗(yàn)中，在92.5％的相對(duì)濕度下滴丸10天增重10％左右，體積變大，硬度減小；在40℃條件下，滴丸中

9、兩種成分均較穩(wěn)定，釋放數(shù)據(jù)與優(yōu)化處方相比基本無變化。強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：滴丸中兩成分對(duì)光均較敏感，在生產(chǎn)及貯存過程中，應(yīng)嚴(yán)格避光保存。長期實(shí)驗(yàn)于放置一個(gè)月、兩個(gè)月、三個(gè)月后取樣做釋放度實(shí)驗(yàn)，結(jié)果無顯著變化。 藥物動(dòng)力學(xué)研究：根據(jù)所選液相條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，滴丸中成分馬來酸依那普利體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)符合二室吸收模型，其主要的藥代學(xué)參數(shù)分別為： 受試制劑參比制劑復(fù)方馬來酸依那普利/非洛地平滴丸中成分馬來酸依那普利與市售片劑相比，藥