非洛地平緩釋片的研制與動(dòng)物初步藥動(dòng)學(xué)研究.pdf

1、非洛地平(felodipine，F(xiàn)L)是瑞典AstraZeneca公司開(kāi)發(fā)的高度血管選擇性鈣離子拮抗劑，主要用于治療各種原發(fā)性高血壓。非洛地平普通片口服有明顯的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，且服藥次數(shù)頻繁，故將其制成緩釋制劑，具有服用方便、給藥次數(shù)少、不良反應(yīng)小、日服1次能有效控制24 h血壓等優(yōu)點(diǎn)。
　　 本文的主要內(nèi)容為:(1)建立體外釋放度測(cè)定方法;(2)進(jìn)行菲洛地平緩釋片的處方篩選和制備工藝研究;(3)建立含量和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法;(

2、4)對(duì)非洛地平緩釋片進(jìn)行穩(wěn)定性考察;(5)非洛地平緩釋片在beagle犬體內(nèi)的初步藥代動(dòng)力學(xué)研究。
　　 建立了UV法和HPLC法兩種測(cè)定釋放度的方法，分別進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，均符合方法學(xué)研究要求，且各時(shí)間點(diǎn)的釋放度沒(méi)有明顯差異，考慮到實(shí)驗(yàn)條件的有限性和簡(jiǎn)便性，選擇UV法測(cè)定本品的釋放度。
　　 采用直接壓片法制備FL緩釋片，以釋放度為指標(biāo)，對(duì)HPMC規(guī)格和用量、乳糖用量、片劑壓力以及FL粒徑大小進(jìn)行單因素考察，通過(guò)正交試驗(yàn)

3、對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化。根據(jù)各時(shí)間點(diǎn)的釋放度要求進(jìn)行處方微調(diào)，測(cè)定自制品的含量均勻度，比較自制品與市售品在不同釋放介質(zhì)中的釋放曲線的相識(shí)度，相似因子f2均大于50，基本相似。對(duì)自制品和市售品的體外釋藥模型進(jìn)行擬合，兩者都符合Retrer-Peppas模型，其釋放機(jī)制可能為擴(kuò)散和骨架溶蝕協(xié)同作用機(jī)制。
　　 采用HPLC法，建立含量測(cè)定方法和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，檢測(cè)波長(zhǎng)分別為362nm和254nm，非洛地平在2μg/ml～32μg/ml濃度

4、范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，已知雜質(zhì)(1)在0.2μg/ml～4.0μg/ml濃度范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，回收率、精密度和穩(wěn)定性均符合要求。測(cè)得中試三批樣品中非洛地平和雜質(zhì)含量均符合要求。
　　 對(duì)FL緩釋片進(jìn)行了影響因素、加速試驗(yàn)的穩(wěn)定性考察，本品易受光照、高溫的影響，應(yīng)當(dāng)避光、室溫保存。在高溫40℃±2℃條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，樣品的釋放度基本一致，有關(guān)物質(zhì)在長(zhǎng)時(shí)間的高溫條件下放置，會(huì)有所增加，但有關(guān)物質(zhì)的含量符合要求的范圍，可以滿

5、足生產(chǎn)和貯存的要求。
　　 采用自身對(duì)照交叉試驗(yàn)方法，比較自制品與參比制劑在Beagle犬體內(nèi)的血漿藥物濃度隨時(shí)間的變化趨勢(shì)，采用HPLC法分析血藥濃度。采用DAS2.1.藥動(dòng)學(xué)軟件對(duì)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析，得主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)tmax、cmax、AUC、t(1)/2，自制品對(duì)于市售品的相對(duì)生物利用度為94.7％，置信區(qū)間為72.8％-125.8％。自制品與市售品的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)顯著性差異，初步判定自制品具有與市售品相類似的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特