洛伐他汀緩釋片的研制.pdf

1、目的：制備洛伐他汀緩釋緩釋片劑。
　　 洛伐他汀是第一個(gè)上市的HMG-CoA還原酶抑制劑的新型降血脂藥物，臨床上主要用于調(diào)節(jié)血脂和預(yù)防冠心病，患者需長期服用，其普通片劑的血藥濃度波動(dòng)大，維持時(shí)間短，而緩釋制劑可以克服“峰谷”現(xiàn)象，提供平穩(wěn)持久的有效血藥濃度，達(dá)到起效且維持時(shí)間長的目的，并緩解毒副作用。
　　 本課題以洛伐他汀為模型藥物，HPMC和乳糖為骨架材料，篩選洛伐他汀緩釋片的處方，制備可持續(xù)釋藥的洛伐他汀緩釋片。研

2、究洛伐他汀緩釋片在動(dòng)物體內(nèi)的相對生物利用度及藥動(dòng)學(xué)特征。
　　 方法：建立了洛伐他汀含量測定的HPLC方法并進(jìn)行了方法學(xué)研究，用于藥物穩(wěn)定性研究中藥物的含量和相關(guān)物質(zhì)的測定。建立了用于測定藥物含量、藥物釋放度的紫外分光光度法。
　　 參考有關(guān)洛伐他汀緩釋片的文獻(xiàn)，通過預(yù)試驗(yàn)制定出基本處方，采用濕法制粒壓片法制備。在此基礎(chǔ)上，分別對制備工藝、處方等因素進(jìn)行單因素考察，并通過正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以釋放度，穩(wěn)定性為評價(jià)指標(biāo)，確定洛伐

3、他汀緩釋片的最佳處方和制備工藝。
　　 進(jìn)行了質(zhì)量研究，建立了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制備了符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的洛伐他汀緩釋片，進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，包括影響因素試驗(yàn)，加速試驗(yàn)和室溫留樣試驗(yàn)。
　　 建立了動(dòng)物血漿中洛伐他汀的RP-HPLC測定方法，并進(jìn)行了方法學(xué)論證。以洛伐他汀普通片為對照，進(jìn)行了動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究。體外釋藥特性的研究以Beagle犬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，采用隨機(jī)分組的方法將其分為兩組，分別口服自制的洛伐他汀緩釋片和對照的普通片。在預(yù)定

4、的時(shí)間點(diǎn)經(jīng)Beagle犬股靜脈取血，并洗脫一周后進(jìn)行交叉試驗(yàn)。對犬血漿進(jìn)行預(yù)處理后，采用簡便、靈敏、快速的高效液相色譜法，測定血漿中洛伐他汀的濃度。結(jié)果用藥代動(dòng)力學(xué)程序3p97進(jìn)行處理，模擬藥-時(shí)曲線，并計(jì)算各項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。以AUC、T1/2、MRT等為指標(biāo)，綜合評價(jià)洛伐他汀緩釋片和對照普通片的相對生物利用度。
　　 結(jié)果：通過單因素考察和正交實(shí)驗(yàn)，篩選出洛伐他汀緩釋片的最佳處方和制備工藝，在各影響因素中，HPMC的黏度、粘

5、合劑乙醇溶液的濃度等對骨架片各指標(biāo)有影響，通過正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)得到的處方為：A2B3，主藥和HPMC的比例為1:2，與乳糖的比例為1:8。根據(jù)極差大小可知，對藥物釋放度的影響程度為A＞B。按優(yōu)化處方和工藝制備洛伐他汀緩釋片3批進(jìn)行考察，結(jié)果表明該制備工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性良好。
　　 體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明洛伐他汀緩釋片10h累積釋放率達(dá)88.8±2.7％，并能夠進(jìn)一步釋放藥物，滿足緩釋的要求；釋藥機(jī)理研究表明：洛伐他汀緩釋片體外釋放曲線符合H

6、iguchi模型和零級動(dòng)力學(xué)方程，藥物通過骨架孔隙擴(kuò)散釋藥。
　　 穩(wěn)定性結(jié)果表明，本品在除去外包裝情況下，4500LX光照十天各指標(biāo)沒有明顯變化；溫度60℃條件下放置十天，各指標(biāo)亦無明顯變化；RH92.5％條件下放置十天，相關(guān)物質(zhì)略有增加；即洛伐他汀緩釋片對強(qiáng)光、高溫穩(wěn)定，對高濕不太穩(wěn)定。采用市售包裝于40℃，相對濕度75％的條件下放置6個(gè)月，各指標(biāo)均未見明顯變化；室溫下放置6個(gè)月，各指標(biāo)仍沒有明顯變化，繼續(xù)留樣觀察。以上結(jié)果

7、表明，本品于密封、干燥處保存可確保其質(zhì)量穩(wěn)定。
　　 所建立的HPLC方法的線性范圍為5～500ng.ml-1，最低檢測濃度為5ng·ml-1，以普通片為參比對照，計(jì)算各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，洛伐他汀緩釋片和普通片的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間分別為(5.33±1.05)h和(3.82±0.47)h；達(dá)峰濃度分別為(74.21±19.85)ng·ml-1和(69.46±8.31)ng·ml-1；體內(nèi)滯留時(shí)間分別為(12.2±0.96)h和(8.03

8、±0.43)h；藥時(shí)曲線下面積(AUC)分別為(1402±244)ng·h·ml-1和(818±64)ng·h·ml-1。對各項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行配對t檢驗(yàn)，結(jié)果表明：洛伐他汀緩釋片有明顯的延長體內(nèi)停留時(shí)間的作用，可以提高生物利用度。
　　 結(jié)論：以上各項(xiàng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明洛伐他汀緩釋片延長了洛伐他汀在體內(nèi)的滯留時(shí)間，提高了生物利用度，符合Higuchi和零級動(dòng)力學(xué)方程，具有明顯的緩釋制劑的特征。且該制劑制備簡單、質(zhì)量可控、工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好