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文檔簡介
1、厄貝沙坦是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,通過特異性地拮抗血管緊張素Ⅱ與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶1 受體(AT1)的結(jié)合,抑制血管收縮和醛固酮的釋放,產(chǎn)生降壓作用。 厄貝沙坦在臨床上主要用于高血壓的治療,現(xiàn)已在歐盟獲準用于一個新的適應(yīng)癥,即治療有高血壓的Ⅱ型糖尿病患者的腎臟病,是歐盟批準用于預防糖尿病早期及晚期腎臟疾病的第一個抗高血壓藥。與同類AT1 受體拮抗藥相比,在藥動學參數(shù)上有極大差異,此類藥物中厄貝沙坦的口服生物利用度最高,降壓平穩(wěn),耐
2、受性好,作用更持久,其吸收不受食物的影響,蛋白結(jié)合率最低,目前尚無與其他藥物相互作用的報道。患者依從性好,適于不能耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)的患者,發(fā)生劇烈咳嗽的幾率明顯比使用ACEI 的患者少。鑒于此,厄貝沙坦將成為臨床有前途的抗高血壓藥,具有良好的應(yīng)用前景。 臨床研究表明,口服厄貝沙坦150mg/d(一日一次)能有效治療輕到中度的原發(fā)性高血壓。根據(jù)塞諾菲公司在1997 年向美國食品藥品監(jiān)督管理局申報新藥的臨床實驗
3、CV131-030 表明每日用藥劑量為150mg,分兩次服用的效果好于一次服用,不良反應(yīng)發(fā)生率較低。厄貝沙坦降壓的最適血藥濃度范圍目前還不清楚。研究表明只有在厄貝沙坦血藥濃度較低的情況下(<=40ng/mL)才有血藥濃度和降壓療效之間的正性劑量- 反應(yīng)效應(yīng)的存在。由此我們考慮將厄貝沙坦制成劑量為150mg 的24h 緩釋片,和普通片相比想要達到的目的是:緩慢釋放藥物,避免藥物濃度的突然增高,減少由血藥濃度突然增高而引起的不良反應(yīng)
4、的發(fā)生;持續(xù)釋放藥物,使藥物濃度保持在較低的范圍內(nèi),從而產(chǎn)生持續(xù)而穩(wěn)定的降壓作用。 本文對厄貝沙坦在不同溶液中平衡溶解度進行考察,藥物的溶解度隨著pH 值的變化而呈現(xiàn)出“U”字型,在pH 為4 時為最小值,在偏堿性的腸道中溶解度很小,為了保證藥物在后期的釋放,因此設(shè)想將該緩釋片制成雙層片,雙層分為緩釋層和速釋層兩部分。緩釋層中的藥物以水溶性材料PEG6000 為載體,以溶劑法制備成固體分散體以增加藥物在腸道內(nèi)的溶解度從而增加藥物
5、后期的釋放速度。用差示掃描量熱法對固體分散體進行鑒定,結(jié)果表明厄貝沙坦與載體之間沒有發(fā)生化學反應(yīng),以簡單低共熔物形狀態(tài)分散。固體分散體能顯著增加厄貝沙坦的釋放速率,其對強光穩(wěn)定,而對溫度和濕度穩(wěn)定性差,需在防潮的容器中常溫保存。 本文建立了體外釋放度、含量及有關(guān)物質(zhì)測定方法,選擇紫外法測定緩釋片中厄貝沙坦的體外釋放度,選擇HPLC 法測定含量及有關(guān)物質(zhì),這些方法線性范圍良好,回收率高,方法準確可靠。 通過單因素考察進行處
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