非洛地平-美托洛爾復方經皮給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、聯(lián)合用藥作為臨床治療高血壓的有效策略已得到長期認可和普遍應用。其優(yōu)勢在于通過協(xié)同作用提高藥物治療有效性、減小用藥劑量并降低毒副作用。非洛地平和美托洛爾降壓機制不同，其協(xié)同互補作用對控制血壓極為有效，是臨床治療高血壓重要的聯(lián)合用藥方案之一。但兩藥均有較強的肝臟首過效應，生物利用度低，分別為15％～25％和30％～40％；臨床反應口服給藥治療效果差、個體差異大、患者依從性低、血壓控制不理想。將非洛地平和美托洛爾制成復方透皮給藥系統(tǒng)，可避免肝

2、臟首過作用，提高兩藥的生物利用度；長時間維持有效恒定的血藥濃度；方便用藥、減少服藥頻次、降低毒副作用；不僅能加強聯(lián)合用藥的治療效果，提高藥物治療安全性和患者依從性，為高血壓的藥物治療提供更多的選擇，而且有助于促進高血壓控制率和藥物治療水平的提高?？垢哐獕核幬锫?lián)用經皮給藥的研究國內外均未見報道。 本課題以EudragitEPO和EudragitRLPO為非洛地平一美托洛爾復方透皮貼劑的基質材料，設計了直接以壓敏膠作為儲庫(DIA)

3、的整體型透皮給藥系統(tǒng)，對其處方工藝、促透劑的選用、藥物體外釋放和經皮滲透性、理化性質、皮膚刺激性和病理結構改變、家兔體內藥代動力學和高血壓大鼠體內藥效學進行了較為系統(tǒng)的研究。同時對非洛地平固體脂質納米粒的處方工藝、理化性質、藥物體外釋放度、經皮滲透性及機理進行了研究。 通過對不同種類單一及復合促透劑的促透作用研究，篩選出多種適用于非洛地平一美托洛爾復方透皮給藥系統(tǒng)的多元促透劑體系。其中，含有氮酮和萜類物質的三元促透劑：氮酮+油酸

4、+丙二醇、氮酮+松節(jié)油+丙二醇和氮酮+桉葉油醇+丙二醇作用穩(wěn)定持久，符合對非洛地平和美托洛爾同時經皮促透作用強且均衡、穩(wěn)定而持久的特殊要求。氮酮+桉葉油醇+丙二醇對兩藥促透倍數(shù)相近，分別為4．82和4．96倍；遲滯時間均較短，分別為0．77h和0．01h；不同構成比例下均可顯著增強兩藥在小鼠、SD大鼠和家兔皮膚中的儲庫效應，是非洛地平一美托洛爾復方透皮貼劑發(fā)揮長效治療作用的理想復合促透劑。 建立了同時測定體外經皮滲透液中非洛地平

5、和美托洛爾含量的高效液相色譜分析方法，該法快速、簡便，重現(xiàn)性好，結果準確可靠。設計了以壓敏膠為儲庫(DIA)的3層整體型透皮給藥貼劑結構。以EudragitEPO和EudragitRLPO為基質，琥珀酸作交聯(lián)劑，PEG400為增塑劑，以有機溶媒揮發(fā)法制備貼劑。通過單因素實驗，以貼劑外觀、膠層完整性、剝離強度、持黏力、初黏力、藥物體外釋放和經皮滲透速率、膠液流變性為指標，對貼劑載藥量、復合壓敏膠配比、貼劑厚度、固化條件和測定條件等因素進行

6、了考察，并通過正交試驗設計最終確定了非洛地平一美托洛爾復方透皮貼劑的處方及制備工藝。采用差示掃描量熱分析(DSC)和X射線粉末衍射(XRD)等手段對藥物在貼劑中存在狀態(tài)進行了研究。并對貼劑的初步穩(wěn)定性、皮膚刺激性及其對皮膚組織結構的影響進行了考察。結果表明，非洛地平一美托洛爾復方透皮貼劑的理化特性等各項質量指標均符合預期設計標準；藥物體外釋放符合Higuchi方程；非洛地平和美托洛爾的體外經皮滲透可維持72h以上，穩(wěn)態(tài)經皮滲透速率分別為

7、23．10±5．87,μg·cm-2·h-l和226．51±25．76／μg．cm-2·h-l，促透倍數(shù)分別是未加促透劑對照組的3．69和4．09倍，遲滯時間分別為3．79h和3．72h；貼劑對皮膚刺激性輕微，對皮膚組織結構無可逆性改變；兩藥在貼劑中均以分子或無定形態(tài)存在。 采用改進的熱融-超聲分散-低溫固化法制備非洛地平固體脂質納米粒。以硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和三棕櫚酸甘油酯為載體材料，通過單因素實驗，以納米粒

8、的平均粒徑與粒度分布、收率、包封率、載藥量和表觀穩(wěn)定性為指標對載體種類和用量，以及水相溫度、水相用量、固化水分散相用量、超聲探頭功率和作用時間、固化時間及復合乳化劑體系構成等因素進行了考察。最終確定了非洛地平固體脂質納米粒的較優(yōu)處方及工藝條件。該條件下以不同載體用量制備的非洛地平固體脂質納米粒粒徑小(≤100nm)、粒度分布好(跨距為0．61～1．05)，收率(>90％)、包封率(93．94％～99．09％)和載藥量(8.75％～90．

9、17％)高，載體比例適用范圍寬。以激光粒度分析、透射電鏡(TEM)、傅立葉變換紅外光譜(FT-IR)、X-射線粉末衍射(XRD)和差示掃描量熱分析(DSC)等技術手段綜合分析表明，非洛地平固體脂質納米粒為圓整的實心球體(即納米球)；藥物與納米粒各成分間未發(fā)生任何化學變化；其載藥機制為固溶型；Zeta電位為負值，絕對值均大于30mV。以優(yōu)化處方和工藝制備的單硬脂酸甘油酯或三棕櫚酸甘油酯納米粒經皮滲透性能均較好，能顯著提高藥物的經皮滲透速率