利培酮經皮給藥系統的研究.pdf

1、利培酮是一種非典型的新一代抗精神病藥物，主要用于治療各種類型的精神疾病，如精神分裂癥，躁狂或癡呆等．并顯示出了較好的療效和很低的錐體外系副反應發(fā)生率。目前用于I臨床上治療的利培酮劑型有口服的片劑、溶液劑以及供注射的長效緩釋微球。利培酮口服具有首過效應，注射劑的費用昂貴并且存在安全性問題，結合利培酮的治療劑量低的特點，本文開發(fā)了利培酮的新劑型——經皮給藥貼劑。貼劑可長時間給藥，并且改善患者順應性。 利培酮經皮給藥貼劑的研究分為四部

2、分內容：1)經皮給藥制劑開發(fā)的處方前研究工作；2)粘膠分散型貼劑的處方篩選和工藝優(yōu)化；3)貼劑的質量評價和質量控制：4)貼劑的生物利用度研究。 在制劑開發(fā)的處方前研究工作中，首先建立了利培酮HPLc分析方法，測定了藥物在生理鹽水、20％PEG400、各系列濃度的乙醇、丙二醇等溶媒中的溶解度。根據利培酮的藥物動力學參數，分析了藥物經皮吸收的可行性：利用利培酮的理化參數，采用Potts-Guy、Cronin、Moss、Morimot

3、o、Kitagawa、Magnusson和Lien-Gao等人構建的7個定量結構和滲透性關系(OSPR)模型，預測了其經皮滲透性能。其次，建立了藥物體外經皮滲透研究的方法，并考察溶媒及促滲劑(乙醇、丙二醇、月桂氮萆酮、油酸等)對藥物體外經皮滲透性能的影響。研究結果表明，利培酮脂溶性強，水溶性差，水中溶解度僅為。100μg/ml，接近于水不溶性藥物。在上述七個模型中，Potts-Guy模型為最準確的QSPR模型。理化性質、藥動學參數及經皮

4、滲透預測值顯示利培酮為理想的經皮給藥候選藥物。不同濃度的乙醇和丙二醇都能不同程度的增加藥物的溶解度。在體外經皮實驗中，乙醇對利培酮的經皮滲透顯示了良好的促進作用，并隨著乙醇濃度的增加，促滲倍數相應增加。相同濃度促滲劑的促滲倍數大小依次為十二醇>月桂氮軍酮(Azone)>肉豆蔻酰異丙酯(IPM)>油酸。促滲劑的聯用結果顯示丙二醇與月桂氮革酮的合用效果優(yōu)于丙二醇與十二醇的聯用。 在粘膠分散型貼片的研究中，以丙烯酸酯為壓敏膠材料，制備

5、利培酮粘膠分散型透皮貼劑。對含有不同種類和濃度促滲劑的利培酮貼劑進行了體外經皮滲透實驗，以經皮滲透速率和臨床需求劑量為參考指標，考察經皮吸收促進劑對利培酮經皮滲透性能的影響，從而確定滿足臨床需要的最佳促滲劑處方。對貼劑的處方工藝作了優(yōu)化，包括貼片的厚度，藥物用量。研究結果表明，促滲效果依次為：10％月桂氧酮>6％十二醇、6％月桂氮酮>2％油酸>8％薄荷醇，月桂氮革酮和丙二醇聯用可顯著增加經皮滲透速率。丙烯酸酯用量為4mg/cm2，藥物用

6、量為0.5mg/cm2的制備工藝下，即RSP與丙烯酸酯用量比為0.125，藥物的利用度與透皮速率最佳。采用此制備工藝得到的處方8具有最好的促滲效果，其中滲透速率為7.73±0.43μg.cm-2.h-1,24小時的累積滲透量為173.76±10.27μg.cm-2。應用2cm2的貼劑就可用于治療精神分裂癥引起的行動障礙和老年性癡呆。建立了貼劑的質量標準和質量控制方法。在建立的HPLC含量測定方法下，藥物與酸、堿、高溫、光照和氧化的降解產

7、物都能很好的分離。對貼劑的含量、黏附力和釋放度進行了考察，結果顯示能對三者進行較好的控制。影響因素研究結果表明：在高濕和強光照射實驗中，貼劑的物理性質穩(wěn)定并且含量保持不變：在高溫條件下，利培酮貼劑的內聚力下降顯著，早期的釋放也相對減慢，有關物質含量增加。加速實驗中，粘性和含量無明顯變化，釋放略有降低；常溫六個月后貼劑的物理性能與含量與零時刻相比均無變化。表明貼劑應避免高溫環(huán)境，可采用常溫條件進行保存。 將貼片進行生物利用度研究，