間尼索地平滴丸的研制.pdf

1、目的：間尼索地平(m-Nisoldipine，m-Nis)是河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院首次合成的國(guó)家一類新藥，屬于二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，為尼索地平的同分異構(gòu)體。主要藥理作用在于抑制鈣離子進(jìn)入可興奮細(xì)胞，選擇性地引起外周血管和冠脈血管的擴(kuò)張，對(duì)心肌收縮力和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)均無(wú)影響。主要用于治療冠心病、心絞痛、高血壓和慢性充血性心力衰竭及心源性休克。藥理實(shí)驗(yàn)表明：間尼索地平的光穩(wěn)定性增強(qiáng)，且具有長(zhǎng)效、速效、強(qiáng)效的特點(diǎn)。本研究將其制成緩釋滴丸，能夠在控

2、制藥物釋放的同時(shí)增加藥物溶解度，以增加藥物吸收，穩(wěn)定血藥濃度，達(dá)到長(zhǎng)效和高效的目的。
　　 方法：在文獻(xiàn)和預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上初步確定間尼索地平緩釋滴丸的制備處方，選擇硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、PEG6000和PEG12000為基質(zhì)，在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上考察影響緩釋滴丸成形的各個(gè)因素，在單因素考察的基礎(chǔ)上通過(guò)三因素三水平的正交實(shí)驗(yàn)，以圓整度合格率、丸重差異相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為評(píng)價(jià)指標(biāo)，綜合考察冷卻方式、料液溫度和滴速的影響，確定緩釋滴丸的制備工藝

3、。然后在對(duì)緩釋滴丸制備過(guò)程中各種影響藥物釋放的因素進(jìn)行單因素考察的基礎(chǔ)上，通過(guò)三因素三水平的正交實(shí)驗(yàn)，以0.1％十六烷基三甲基溴化銨的HCL溶液(9→1000)緩沖液為釋放介質(zhì)，進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，選用Higuchi緩釋模型擬合參數(shù)r以及關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)的釋放度作為指標(biāo)，對(duì)各個(gè)處方進(jìn)行篩選、評(píng)分，并對(duì)評(píng)分結(jié)果進(jìn)行極差分析，最后確定間尼索地平緩釋滴丸的優(yōu)化處方。
　　 選用中國(guó)藥典（2005版）附錄XD溶出度第一法轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速為100r/mi

4、n，以0.1％十六烷基三甲基溴化銨的HCL溶液(9→1000)緩沖液作為溶出介質(zhì)，在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)內(nèi)取樣，并于波長(zhǎng)237nm處測(cè)定樣品溶液的吸光度A值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算藥物濃度，求得累積釋放百分率。制備三批間尼索地平緩釋滴丸，分別進(jìn)行釋放度實(shí)驗(yàn)和含量測(cè)定，考察批與批之間藥物釋放的重現(xiàn)性。將釋放度數(shù)據(jù)用Higuchi模型、零級(jí)和一級(jí)方程進(jìn)行擬合，用差示掃描量熱法(DSC)檢驗(yàn)間尼索地平緩釋滴丸固體分散體的形成。
　　 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：將

5、自制的間尼索地平緩釋滴丸進(jìn)行高濕度、高溫、強(qiáng)光照射的影響因素實(shí)驗(yàn)及長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，分別于制備后一個(gè)月、兩個(gè)月、三個(gè)月、六個(gè)月測(cè)定其體外累計(jì)釋放百分率，考察其穩(wěn)定性。
　　 家兔體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)：以家兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，采用隨機(jī)分組的方法將家兔分為兩組，分別給予間尼索地平自制普通片和緩釋滴丸，洗脫兩周后進(jìn)行交叉試驗(yàn)，在不同時(shí)間點(diǎn)分別取樣，經(jīng)過(guò)預(yù)處理后，采用高效液相色譜法測(cè)定間尼索地平的血藥濃度，測(cè)定結(jié)果用3p97藥代動(dòng)力學(xué)程序軟件進(jìn)行處理，

6、計(jì)算各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。以Tmax、Cmax、AUC為指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)間尼索地平自制普通片和緩釋滴丸的相對(duì)生物利用度。同時(shí)以間尼索地平緩釋滴丸體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)Fa對(duì)其相應(yīng)時(shí)間的體外釋放百分率Fr進(jìn)行回歸，考察間尼索地平緩釋滴丸的體內(nèi)吸收與體外釋放的相關(guān)性。
　　 結(jié)果：通過(guò)單因素考察和兩次正交實(shí)驗(yàn)，篩選出了間尼索地平緩釋滴丸的優(yōu)化制備工藝和處方，根據(jù)優(yōu)化處方制備的間尼索地平緩釋滴丸外觀圓整度較好，呈乳白色小丸，丸粒大小均勻，硬度適中，色澤一

7、致。從正交實(shí)驗(yàn)極差分析結(jié)果得知，硬脂酸和單硬脂酸甘油酯的用量對(duì)緩釋滴丸釋放有較大影響。根據(jù)優(yōu)化處方制備的三批樣品，2h時(shí)累計(jì)釋放百分率為31.14％，6h為60.00％，10h為86.52％，藥物釋放具有重現(xiàn)性，說(shuō)明其制備工藝穩(wěn)定。將本品釋放曲線分別用Higuchi模型、零級(jí)和一級(jí)方程進(jìn)行擬合，相關(guān)系數(shù)為：Higuchi模型r=0.9971，零級(jí)擬合0.9913，一級(jí)擬合r=0.9555。有關(guān)物質(zhì)考察結(jié)果符合規(guī)定。DSC分析表明，間尼索

8、地平以非晶態(tài)存在于基質(zhì)中，形成了固體分散體。
　　 穩(wěn)定性試驗(yàn)：影響因素實(shí)驗(yàn)中，高濕實(shí)驗(yàn)結(jié)果：緩釋滴丸在相對(duì)濕度為92.5％的環(huán)境下放置5天后，吸濕增重＞5％，在相對(duì)濕度為75％環(huán)境中，第5天和第10天吸濕增重均＜5％，外觀無(wú)變化，釋放有所加快，表明緩釋滴丸對(duì)濕不穩(wěn)定。緩釋滴丸在60℃時(shí)軟化變形，在40℃和強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn)中釋放度和含量均無(wú)顯著變化。長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)于放置一個(gè)月、二個(gè)月、三個(gè)月及六個(gè)月后取樣做釋放度實(shí)驗(yàn)，結(jié)果無(wú)顯著變化。

9、r>　　 T1/2(ke):4.79±0.81hT1/2(ka):1.54±0.43hTmax:6.31±0.54hCmax:73.79±13.51ng·ml-1AUC:976±155.3h·ng·ml-1MRT:12.76±1.48h自制普通片：
　　 T1/2(ke):2.85±0.36hT1/2(ka):0.66±0.19hTmax:2.93±0.39hCmax:113.9±6.2ng·ml-1AUC:806±69.1h

10、·ng·ml-1MRT:7.03±0.81h對(duì)緩釋滴丸與對(duì)照組的各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行T檢驗(yàn)，結(jié)果消除半衰期T1/2(ke)、吸收半衰期T1/2(ka)、達(dá)峰濃度Cmax、達(dá)峰時(shí)間Tmax均有顯著性差異(P＜0.05)，說(shuō)明間尼索地平緩釋滴丸具有明顯的緩釋特征；以Cmax、Tmax、AUC綜合評(píng)價(jià)其相對(duì)生物利用度，達(dá)峰時(shí)間Tmax明顯延長(zhǎng)，Cmax明顯降低，AUC0～∞滴丸/AUC0～∞對(duì)照×100％=120.3％，其緩釋滴丸的生物利用度較